Vorhersage zur Vorbeugung der PGRN-Krankheit (PREVENT-PGRN)

Trotz mehrerer Fortschritte beim Verständnis der präsymptomatischen Phase der GRN-assoziierten FTLD wurden einige Aspekte bezüglich longitudinaler Biomarkerveränderungen und ihrer Fähigkeit, eine Phänokonversion vorherzusagen, nur teilweise geklärt. Plasma-NFL-Spiegel erwiesen sich in den Jahren vor der Phänokonversion als gute Instrumente zur Überwachung der Neurodegeneration, Schwellenwerte für Querschnittswerte und longitudinale Anstiegsraten müssen jedoch in internationalen Studien an großen Populationen validiert werden. Darüber hinaus können zahlreiche Störfaktoren (Kopftrauma, Epilepsie, Stoffwechselstörungen usw.) die Plasma-NFL-Dosierungen punktuell beeinflussen. Dies könnte darauf hindeuten, dass mehrere über einen bestimmten Zeitraum verteilte Messungen die besten Prädiktoren für die Phänokonversion sind und nicht ein einziger Test. Ob die NfL-Querschnittswerte oder ihre Änderungsrate während der Nachbeobachtung der beste Parameter für die individuelle Überwachung in der präsymptomatischen und klinischen Phase sind, muss noch ermittelt werden. Dieses Wissen ist eine wesentliche Voraussetzung für alle aktuellen und zukünftigen Therapiestudien für GRN-Träger in der präsymptomatischen Phase.

Um diese Frage zu beantworten, zielt dieses Projekt darauf ab, den Verlauf der NfL-Plasmaspiegel bei Trägern von GRN-Genmutationen während der präsymptomatischen und klinischen Phase so genau wie möglich zu definieren. NfL-Dosierungen werden über einen Zeitraum von zwei Jahren alle drei Monate durchgeführt und die Flugbahnen der Träger werden mit denen verglichen, die bei altersentsprechenden Kontrollpersonen gemessen wurden. Diese Studie findet im Rahmen des internationalen Verbundprojekts GENFI-QBS substudy (vierteljährliche Blutentnahme) statt und zielt darauf ab, die Entwicklung von Plasma-Biomarkern bei genetischer FTLD durch wiederholte Tests alle drei Monate zu charakterisieren. Plasmaproben werden auch ergänzende Biomarker-Analysen ermöglichen und so ein breiteres Biomarker-Panel bereitstellen, um die pathophysiologischen Mechanismen der Krankheit besser aufzuklären. Insbesondere die Validierung von In-vivo-TDP-43-Biomarkern und die Verfolgung des Längsverlaufs der Proteinopathie stellen weitere große Herausforderungen dar. Tatsächlich würde das Aufkommen eines solchen Biomarkers bei asymptomatischen GRN-Trägern die Feststellung des Beginns des Läsionsprozesses (d. h. der TDP-43-Akkumulation) und damit des geeigneten Zeitpunkts für den Beginn präventiver Behandlungen ermöglichen.

Daher werden in diese Studie 90 Teilnehmer aufgenommen, darunter 10 Patienten mit FTD im Frühstadium (oder anderen klinisch definierten Syndromen innerhalb des FTLD-Spektrums), die pathogene GRN-Mutationen tragen, und 80 asymptomatische Risikopersonen (d. h. Verwandte ersten Grades von Personen, die ein GRN tragen). Mutation. Bei letzteren handelt es sich somit entweder um präsymptomatische GRN-Träger (~50 % Risiko) oder um Kontrollpersonen. Die Bestimmung des genetischen Status asymptomatischer Teilnehmer erfolgt im Forschungsumfeld und die Ergebnisse werden den Teilnehmern und Forschern nicht zugänglich gemacht. Ein Teil der Studienteilnehmer wird aus Predict-PGRN (NCT04014673) ausgewählt, einer naturhistorischen Studie mit dem Ziel, die präsymptomatische Phase der PGRN-Erkrankung über einen Zeitraum von 5 Jahren zu charakterisieren.

Eine umfassende Bewertung einschließlich neurologischer Untersuchung, kognitiver und Verhaltensbeurteilung, Gehirn-MRT, biologischer Blutentnahme und Geruchsabstrichprobe wird bei der Aufnahme, nach 12 Monaten und nach 24 Monaten durchgeführt. Neuropsychologische, Verhaltens- und MRT-Daten werden es ermöglichen, zusätzliche kognitiv-verhaltensbezogene und bildgebende Marker zwischen Trägern und Nicht-Trägern zu vergleichen und weitere Informationen über den klinischen Verlauf und das Risiko einer Phänokonversion der ersteren zu liefern. Als optionale Tests werden nach ausdrücklicher Zustimmung der Teilnehmer gleichzeitig eine Liquorprobenahme und eine Hautbiopsie vorgeschlagen, um zusammen mit Plasma- und Riechschleimhautproben zusätzliche Substrate für die Suche nach Biomarkern der TDP-43-Akkumulation bereitzustellen. Zwischenbesuche werden alle 3 Monate (im 3., 6., 9., 15., 18. und 21. Monat) nur zur schnellen klinischen Nachuntersuchung und Blutentnahme durchgeführt. Der Zweck dieser Besuche besteht darin, eine genaue Überwachung der Blutbiomarker, insbesondere NfL, zu ermöglichen, aber auch das Auftreten interkurrenter Ereignisse zu dokumentieren und den klinischen Status der Teilnehmer zu überwachen.