Forutsi for å forhindre PGRN-sykdom (PREVENT-PGRN)

Til tross for flere fremskritt i forståelsen av den presymptomatiske fasen av GRN-assosiert FTLD, har noen aspekter angående longitudinelle biomarkørendringer og deres kapasitet til å forutsi fenokonvertering bare blitt delvis belyst. Plasma NfL-nivåer viste seg å være gode verktøy for å overvåke nevrodegenerasjon i årene før fenokonvertering, men terskler for tverrsnittsverdier og longitudinelle økningsrater må valideres i internasjonale studier på store populasjoner. I tillegg kan en rekke forstyrrende faktorer (hodetraumer, epilepsi, metabolske forstyrrelser, etc.) punktlig påvirke plasma NfL-doser. Dette kan tyde på at flere målinger fordelt over tid er beste prediktorer for fenokonvertering i stedet for en enkelt analyse. Hvorvidt tverrsnittsnivåer av NfL eller deres endringshastighet under oppfølging er den beste parameteren for individuell overvåking i de presymptomatiske og kliniske fasene, må fortsatt bestemmes. Denne kunnskapen er en vesentlig forutsetning for alle nåværende og fremtidige terapeutiske studier designet for GRN-bærere i den presymptomatiske fasen.

For å svare på dette spørsmålet har dette prosjektet som mål å definere banen til plasma NfL-nivåer så nøyaktig som mulig i bærere av GRN-genmutasjoner under den presymptomatiske og kliniske fasen. NfL-doseringer vil bli utført hver 3. måned over en 2-års periode og bærerbaner vil bli sammenlignet med de målt hos alderstilpassede kontrollindivider. Denne studien finner sted innenfor rammen av det internasjonale samarbeidsprosjektet GENFI-QBS substudie (kvartalt blodprøvetaking), som tar sikte på å karakterisere utviklingen av plasmabiomarkører i genetisk FTLD ved gjentatte analyser hver 3. måned. Plasmaprøver vil også tillate komplementære biomarkøranalyser, og gi et bredere biomarkørpanel for bedre å belyse de patofysiologiske mekanismene til sykdommen. Spesielt representerer valideringen av in vivo TDP-43-biomarkører og sporingen av den langsgående progresjonen av proteinopatien andre store utfordringer. Faktisk vil bruken av en slik biomarkør i asymptomatiske GRN-bærere tillate å etablere starten av lesjonsprosessen (dvs. TDP-43-akkumulering) og dermed det passende øyeblikket for å starte forebyggende behandlinger.

Derfor vil denne studien inkludere 90 deltakere, inkludert 10 pasienter med tidlig stadium FTD (eller andre klinisk definerte syndromer innenfor FTLD-spekteret) som bærer patogene GRN-mutasjoner og 80 asymptomatiske risikoindivider (dvs. førstegradsslektninger til individer som bærer et GRN). mutasjon. Disse sistnevnte vil altså enten være presymptomatiske GRN-bærere (~50 % risiko) eller kontroller. Bestemmelsen av den genetiske statusen til asymptomatiske deltakere vil bli gjort i forskningsmiljøer, og resultatene vil bli blindet for deltakere og etterforskere. En del av studiedeltakerne vil bli valgt fra Predict-PGRN (NCT04014673), en naturhistorisk studie som tar sikte på å karakterisere den presymptomatiske fasen av PGRN-sykdom over 5-års oppfølging.

En omfattende evaluering inkludert nevrologisk undersøkelse, kognitiv og atferdsmessig vurdering, hjerne-MR, biologisk blodprøvetaking og lukteprøvetaking vil bli utført ved inklusjon, ved 12 måneder og ved 24 måneder. Nevropsykologiske, atferds- og MR-data vil gjøre det mulig å sammenligne ytterligere kognitiv-atferds- og nevroavbildningsmarkører mellom bærere og ikke-bærere, og gi ytterligere informasjon om den kliniske progresjonen og risikoen for fenokonvertering av førstnevnte. Som valgfrie analyser, etter deltakernes spesifikke samtykke, vil CSF-prøvetaking og hudbiopsi bli foreslått på samme tidspunkt, for å gi ytterligere substrater for å se etter biomarkører for TDP-43-akkumulering, sammen med plasma- og lukteslimhinneprøver. Mellombesøk vil bli utført hver 3. måned (ved 3., 6., 9., 15., 18. og 21. måned), kun for rask klinisk oppfølging og blodprøvetaking. Formålet med disse besøkene er å muliggjøre tett overvåking av blodbiomarkører, nemlig NfL, men også å dokumentere forekomst av interkurrente hendelser og å overvåke deltakernes kliniske status.