Förutsäga att förhindra PGRN-sjukdom (PREVENT-PGRN)

Trots flera framsteg i förståelsen av den presymptomatiska fasen av GRN-associerad FTLD, har vissa aspekter rörande longitudinella biomarkörförändringar och deras förmåga att förutsäga fenokonvertering endast delvis klarlagts. Plasma-NfL-nivåer visade sig vara bra verktyg för att övervaka neurodegeneration under åren före fenokonvertering, men tröskelvärden för tvärsnittsvärden och longitudinella ökningshastigheter måste valideras i internationella studier på stora populationer. Dessutom kan många förvirrande faktorer (huvudtrauma, epilepsi, metabola störningar, etc.) punktligt påverka plasma NfL-doseringar. Detta kan tyda på att flera mätningar fördelade över tid är de bästa prediktorerna för fenokonvertering snarare än en enda analys. Huruvida tvärsnittsnivåer av NfL eller deras förändringshastighet under uppföljning är den bästa parametern för individuell övervakning i de presymptomatiska och kliniska faserna måste fortfarande fastställas. Denna kunskap är en väsentlig förutsättning för alla nuvarande och framtida terapeutiska prövningar utformade för GRN-bärare i den presymptomatiska fasen.

För att besvara denna fråga, syftar detta projekt till att definiera banan för plasma NfL-nivåer så exakt som möjligt i bärare av GRN-genmutationer under den presymptomatiska och kliniska fasen. NfL-doseringar kommer att utföras var tredje månad under en 2-årsperiod och bärares banor kommer att jämföras med de som mäts hos åldersmatchade kontrollindivider. Denna studie äger rum inom ramen för det internationella samarbetsprojektet GENFI-QBS delstudie (kvartalsvis blodprovtagning), som syftar till att karakterisera utvecklingen av plasmabiomarkörer i genetisk FTLD genom upprepade analyser var tredje månad. Plasmaprover kommer också att möjliggöra kompletterande biomarköranalyser, vilket ger en bredare biomarkörpanel för att bättre belysa sjukdomens patofysiologiska mekanismer. Noterbart representerar valideringen av in vivo TDP-43-biomarkörer och spårningen av den longitudinella progressionen av proteinopati andra stora utmaningar. Faktum är att tillkomsten av en sådan biomarkör i asymtomatiska GRN-bärare skulle göra det möjligt att etablera starten av lesionsprocessen (dvs TDP-43-ackumulering) och därmed det lämpliga ögonblicket för att starta förebyggande behandlingar.

Därför kommer denna studie att rekrytera 90 deltagare, inklusive 10 patienter med tidigt stadium av FTD (eller andra kliniskt definierade syndrom inom FTLD-spektrum) som bär patogena GRN-mutationer och 80 asymptomatiska riskindivider (dvs första gradens släktingar till individer som bär ett GRN) mutation. Dessa senare kommer alltså att vara antingen presymptomatiska GRN-bärare (~50 % risk) eller kontroller. Bestämningen av den genetiska statusen för asymtomatiska deltagare kommer att göras i forskningsmiljö, och resultaten kommer att förblindas för deltagare och utredare. En del av studiedeltagarna kommer att väljas från Predict-PGRN (NCT04014673), en naturhistorisk studie som syftar till att karakterisera den presymptomatiska fasen av PGRN-sjukdom under 5-årsuppföljning.

En omfattande utvärdering inklusive neurologisk undersökning, kognitiv och beteendemässig bedömning, hjärn-MRT, biologisk blodprovtagning och provtagning av luktprov kommer att utföras vid inkludering, vid 12 månader och vid 24 månader. Neuropsykologiska, beteendemässiga och MRT-data kommer att göra det möjligt att jämföra ytterligare kognitiva beteende- och neuroavbildningsmarkörer mellan bärare och icke-bärare, vilket ger ytterligare information om den kliniska utvecklingen och risken för fenokonvertering av de förstnämnda. Som valfria analyser, efter deltagarnas specifika samtycke, kommer CSF-provtagning och hudbiopsi att föreslås vid samma tidpunkter, för att tillhandahålla ytterligare substrat för att leta efter biomarkörer för TDP-43-ackumulering, tillsammans med plasma- och luktslemhinnor. Mellanliggande besök kommer att göras var tredje månad (i månad 3, 6, 9, 15, 18 och 21), endast för snabb klinisk uppföljning och blodprovstagning. Syftet med dessa besök är att möjliggöra noggrann övervakning av blodbiomarkörer, nämligen NfL, men också att dokumentera förekomsten av interkurrenta händelser och att övervaka deltagarnas kliniska status.