Előrejelzés a PGRN-betegség megelőzésére (PREVENT-PGRN)

Annak ellenére, hogy számos előrelépés történt a GRN-hez kapcsolódó FTLD preszimptomatikus fázisának megértésében, a longitudinális biomarker-változások és a fenokonverzió előrejelzésére vonatkozó bizonyos szempontok csak részben tisztázottak. A plazma NfL szintek jó eszköznek bizonyultak a neurodegeneráció monitorozására a fenokonverziót megelőző években, de a keresztmetszeti értékek és a longitudinális növekedési ráták küszöbértékeit validálni kell a nagy populációkon végzett nemzetközi vizsgálatokban. Ezenkívül számos zavaró tényező (fejsérülés, epilepszia, anyagcserezavarok stb.) pontosan befolyásolhatja a plazma NfL-dózisát. Ez azt sugallhatja, hogy több, időben elosztott mérés a fenokonverzió legjobb előrejelzője, nem pedig egyetlen vizsgálat. Még mindig meg kell határozni, hogy a keresztmetszeti NfL-szintek vagy azok nyomon követési sebességének változása a legjobb paraméter az egyéni monitorozáshoz a tünetmentes és klinikai fázisban. Ez az ismeret elengedhetetlen előfeltétele minden jelenlegi és jövőbeli terápiás vizsgálatnak, amelyet a GRN-hordozók tünetmentes szakaszában terveztek.

Ennek a kérdésnek a megválaszolására a projekt célja a plazma NfL-szintjének lehető legpontosabban történő meghatározása a GRN-génmutációt hordozóknál a tünetmentes és klinikai fázisban. Az NfL-adagolást 3 havonta elvégzik egy 2 éves perióduson keresztül, és a hordozók pályáját összehasonlítják a megfelelő korú kontroll egyéneknél mértekkel. A tanulmány a GENFI-QBS nemzetközi együttműködési projekt (negyedéves vérmintavétel) keretében valósul meg, melynek célja a plazma biomarkerek evolúciójának jellemzése genetikai FTLD-ben 3 havonta ismételt vizsgálatokkal. A plazmaminták kiegészítő biomarker-elemzéseket is lehetővé tesznek, szélesebb biomarker panelt biztosítva a betegség patofiziológiai mechanizmusainak jobb feltárásához. Nevezetesen, az in vivo TDP-43 biomarkerek validálása és a proteinopátia longitudinális progressziójának nyomon követése további nagy kihívást jelent. Valójában egy ilyen biomarker megjelenése tünetmentes GRN-hordozókban lehetővé tenné a léziós folyamat (azaz a TDP-43 felhalmozódása) kezdetének megállapítását, és ezáltal a megfelelő időpontot a megelőző kezelések megkezdéséhez.

Ezért ez a vizsgálat 90 résztvevőt von be, köztük 10 korai stádiumú FTD-s (vagy az FTLD spektrumon belüli más klinikailag meghatározott szindrómában szenvedő) beteget, akik patogén GRN-mutációt hordoznak, és 80 tünetmentes, veszélyeztetett egyént (vagyis GRN-t hordozó egyének első fokú rokonait). mutáció. Ez utóbbiak tehát vagy tünet előtti GRN-hordozók (~50%-os kockázat), vagy kontrollok. A tünetmentes résztvevők genetikai státuszának meghatározása kutatási keretek között történik, és az eredményeket a résztvevők és a vizsgálók számára elvakítjuk. A vizsgálatban résztvevők egy részét a Predict-PGRN (NCT04014673) természetrajzi tanulmányból választják ki, amelynek célja a PGRN-betegség tünetmentes szakaszának jellemzése 5 éves követés során.

Átfogó értékelést végeznek, amely magában foglalja a neurológiai vizsgálatot, a kognitív és viselkedési értékelést, az agyi MRI-t, a biológiai vérmintát és a szaglótampon mintát a felvételkor, 12 hónapos és 24 hónapos korban. A neuropszichológiai, viselkedési és MRI adatok lehetővé teszik további kognitív-viselkedési és neuroimaging markerek összehasonlítását a hordozók és a nem hordozók között, további információt nyújtva az előbbiek klinikai progressziójáról és a fenokonverzió kockázatáról. Opcionális vizsgálatként, a résztvevők külön beleegyezésével, a CSF-mintavételt és a bőrbiopsziát ugyanabban az időpontban javasolják, hogy további szubsztrátokat biztosítsanak a TDP-43 felhalmozódásának biomarkereinek kereséséhez, valamint a plazma és a szagló nyálkahártya mintákhoz. A köztes vizitekre 3 havonta kerül sor (3., 6., 9., 15., 18. és 21. hónapban), csak gyors klinikai nyomon követés és vérvétel céljából. E látogatások célja, hogy lehetővé tegyék a vér biomarkereinek, nevezetesen az NfL-nek a szoros monitorozását, ugyanakkor dokumentálják az interkurrens események előfordulását és nyomon kövessék a résztvevők klinikai állapotát.