Przewiduj, aby zapobiec chorobie PGRN (PREVENT-PGRN)

Pomimo kilku postępów w zrozumieniu fazy przedobjawowej FTLD związanej z GRN, niektóre aspekty dotyczące zmian podłużnych biomarkerów i ich zdolności do przewidywania fenokonwersji zostały tylko częściowo wyjaśnione. Poziomy NfL w osoczu okazały się dobrym narzędziem do monitorowania neurodegeneracji w latach poprzedzających fenokonwersję, ale progi wartości przekrojowych i wskaźników wzrostu podłużnego wymagają walidacji w międzynarodowych badaniach na dużych populacjach. Ponadto liczne czynniki zakłócające (uraz głowy, epilepsja, zaburzenia metaboliczne itp.) mogą mieć wpływ na dawki NfL w osoczu. Może to sugerować, że kilka pomiarów rozłożonych w czasie jest najlepszymi predyktorami fenokonwersji, a nie pojedynczy test. Należy jeszcze określić, czy przekrojowe poziomy NfL lub tempo ich zmian w trakcie obserwacji są najlepszym parametrem do indywidualnego monitorowania w fazie przedobjawowej i klinicznej. Wiedza ta jest niezbędnym warunkiem wstępnym wszystkich obecnych i przyszłych badań terapeutycznych przeznaczonych dla nosicieli GRN w fazie przedobjawowej.

Aby odpowiedzieć na to pytanie, projekt ten ma na celu możliwie najdokładniejsze zdefiniowanie trajektorii poziomów NfL w osoczu u nosicieli mutacji genu GRN w fazie przedobjawowej i klinicznej. Dawki NfL będą podawane co 3 miesiące przez okres 2 lat, a trajektorie nosicieli będą porównywane z trajektoriami mierzonymi u dobranych pod względem wieku osób kontrolnych. Badanie to odbywa się w ramach międzynarodowego projektu współpracy GENFI-QBS substudy (kwartalne pobieranie próbek krwi), którego celem jest scharakteryzowanie ewolucji biomarkerów osocza w genetycznym FTLD za pomocą powtarzanych testów co 3 miesiące. Próbki osocza umożliwią także uzupełniające analizy biomarkerów, zapewniając szerszy panel biomarkerów w celu lepszego wyjaśnienia patofizjologicznych mechanizmów choroby. W szczególności walidacja biomarkerów TDP-43 in vivo i śledzenie podłużnego postępu proteinopatii stanowią inne główne wyzwania. Rzeczywiście pojawienie się takiego biomarkera u bezobjawowych nosicieli GRN pozwoliłoby ustalić początek procesu chorobowego (tj. akumulację TDP-43), a tym samym odpowiedni moment na rozpoczęcie leczenia zapobiegawczego.

Dlatego do tego badania zostanie włączonych 90 uczestników, w tym 10 pacjentów z FTD we wczesnym stadium (lub innymi klinicznie zdefiniowanymi zespołami w spektrum FTLD) niosącymi patogenne mutacje GRN i 80 bezobjawowych osób z grupy ryzyka (tj. krewnych pierwszego stopnia osób będących nosicielami GRN mutacja. Ci ostatni będą więc albo przedobjawowymi nosicielami GRN (ryzyko ~50%), albo grupą kontrolną. Określenie statusu genetycznego bezobjawowych uczestników zostanie przeprowadzone w warunkach badawczych, a wyniki będą niewidoczne dla uczestników i badaczy. Część uczestników badania zostanie wybrana z Predict-PGRN (NCT04014673), badania historii naturalnej, którego celem jest scharakteryzowanie przedobjawowej fazy choroby PGRN w ciągu 5 lat obserwacji.

Kompleksowa ocena obejmująca badanie neurologiczne, ocenę funkcji poznawczych i behawioralnych, MRI mózgu, biologiczne pobieranie krwi i wymaz węchowy zostanie przeprowadzona po włączeniu, po 12 i 24 miesiącach. Dane neuropsychologiczne, behawioralne i MRI pozwolą na porównanie dodatkowych markerów poznawczo-behawioralnych i neuroobrazowych pomiędzy nosicielami i osobami niebędącymi nosicielami, dostarczając dalszych informacji na temat postępu klinicznego i ryzyka fenokonwersji tych pierwszych. Jako testy opcjonalne, za wyraźną zgodą uczestników, zaproponowane zostanie pobieranie próbek płynu mózgowo-rdzeniowego i biopsja skóry w tym samym czasie, w celu zapewnienia dodatkowych substratów do poszukiwania biomarkerów akumulacji TDP-43, wraz z próbkami osocza i błony śluzowej węchu. Wizyty pośrednie będą odbywać się co 3 miesiące (w 3, 6, 9, 15, 18 i 21 miesiącu) wyłącznie w celu szybkiej obserwacji klinicznej i pobrania krwi. Celem tych wizyt jest umożliwienie dokładnego monitorowania biomarkerów krwi, czyli NfL, ale także udokumentowanie występowania zdarzeń współistniejących oraz monitorowanie stanu klinicznego uczestników.