Forudsige for at forhindre PGRN-sygdom (PREVENT-PGRN)

På trods af adskillige fremskridt i forståelsen af ​​den præsymptomatiske fase af GRN-associeret FTLD, er nogle aspekter vedrørende longitudinelle biomarkørændringer og deres evne til at forudsige fænokonvertering kun blevet delvist belyst. Plasma NfL-niveauer viste sig at være gode værktøjer til at overvåge neurodegeneration i årene forud for fænokonvertering, men tærskler for tværsnitsværdier og longitudinelle stigningsrater skal valideres i internationale undersøgelser af store populationer. Derudover kan adskillige forvirrende faktorer (hovedtraume, epilepsi, stofskifteforstyrrelser osv.) punktligt påvirke plasma-NfL-doseringerne. Dette kan tyde på, at flere målinger fordelt over tid er de bedste forudsigere for fænokonvertering snarere end en enkelt analyse. Hvorvidt tværsnits-NfL-niveauer eller deres ændringshastighed under opfølgning er den bedste parameter for individuel monitorering i de præsymptomatiske og kliniske faser skal stadig bestemmes. Denne viden er en væsentlig forudsætning for alle nuværende og fremtidige terapeutiske forsøg designet til GRN-bærere i den præsymptomatiske fase.

For at besvare dette spørgsmål sigter dette projekt på at definere banen for plasma NfL-niveauer så nøjagtigt som muligt i bærere af GRN-genmutationer i den præsymptomatiske og kliniske fase. NfL-doseringer vil blive udført hver 3. måned over en 2-årig periode, og bærernes baner vil blive sammenlignet med dem, der er målt hos aldersmatchede kontrolindivider. Denne undersøgelse finder sted inden for rammerne af det internationale samarbejdsprojekt GENFI-QBS substudy (kvartalt blodprøvetagning), der sigter på at karakterisere udviklingen af ​​plasmabiomarkører i genetisk FTLD ved gentagne assays hver 3. måned. Plasmaprøver vil også tillade komplementære biomarkøranalyser, hvilket giver et bredere biomarkørpanel for bedre at belyse sygdommens patofysiologiske mekanismer. Navnlig repræsenterer valideringen af ​​in vivo TDP-43 biomarkører og sporingen af ​​den langsgående progression af proteinopatien andre store udfordringer. Faktisk ville fremkomsten af ​​en sådan biomarkør i asymptomatiske GRN-bærere gøre det muligt at etablere starten af ​​læsionsprocessen (dvs. TDP-43-akkumulering) og dermed det passende tidspunkt til at starte forebyggende behandlinger.

Derfor vil denne undersøgelse inkludere 90 deltagere, herunder 10 patienter med tidligt stadie af FTD (eller andre klinisk definerede syndromer inden for FTLD-spektrum), der bærer patogene GRN-mutationer og 80 asymptomatiske risikoindivider (dvs. førstegradsslægtninge til individer, der bærer et GRN). mutation. Disse sidstnævnte vil således enten være præsymptomatiske GRN-bærere (~50 % risiko) eller kontroller. Bestemmelsen af ​​den genetiske status for asymptomatiske deltagere vil blive foretaget i forskningsmiljøer, og resultaterne vil blive blindet for deltagere og efterforskere. En del af studiedeltagerne vil blive udvalgt fra Predict-PGRN (NCT04014673), et naturhistorisk studie, der sigter mod at karakterisere den præsymptomatiske fase af PGRN-sygdom over 5-års opfølgning.

En omfattende evaluering, herunder neurologisk undersøgelse, kognitiv og adfærdsmæssig vurdering, hjerne-MR, biologisk blodprøvetagning og prøvetagning af lugtepodning vil blive udført ved inklusion, efter 12 måneder og efter 24 måneder. Neuropsykologiske, adfærdsmæssige og MR-data vil gøre det muligt at sammenligne yderligere kognitive adfærds- og neuroimaging-markører mellem bærere og ikke-bærere, hvilket giver yderligere information om den kliniske progression og risikoen for fænokonvertering af førstnævnte. Som valgfri assays, efter deltagernes specifikke samtykke, vil CSF-prøvetagning og hudbiopsi blive foreslået på samme tidspunkter for at tilvejebringe yderligere substrater til at lede efter biomarkører for TDP-43-akkumulering sammen med plasma- og lugteslimhindeprøver. Mellemliggende besøg vil blive foretaget hver 3. måned (ved 3., 6., 9., 15., 18. og 21. måned), kun for hurtig klinisk opfølgning og blodprøvetagning. Formålet med disse besøg er at muliggøre tæt monitorering af blodbiomarkører, nemlig NfL, men også at dokumentere forekomsten af ​​interkurrente hændelser og at monitorere deltagernes kliniske status.