Прогнозирование для предотвращения заболевания PGRN (PREVENT-PGRN)

Несмотря на некоторые достижения в понимании предсимптомной фазы GRN-ассоциированной FTLD, некоторые аспекты, касающиеся продольных изменений биомаркеров и их способности прогнозировать феноконверсию, были выяснены лишь частично. Уровни NfL в плазме оказались хорошими инструментами для мониторинга нейродегенерации в годы, предшествовавшие феноконверсии, но пороговые значения для поперечных значений и скорости продольного увеличения необходимо подтвердить в международных исследованиях на больших популяциях. Кроме того, многочисленные мешающие факторы (травма головы, эпилепсия, метаболические нарушения и т. д.) могут точечно влиять на дозировку НфЛ в плазме. Это может свидетельствовать о том, что несколько измерений, разнесенных во времени, являются лучшими предикторами феноконверсии, а не один анализ. Еще предстоит определить, являются ли перекрестные уровни NfL или скорость их изменения во время наблюдения лучшим параметром для индивидуального мониторинга на предсимптомной и клинической фазах. Эти знания являются важной предпосылкой для всех текущих и будущих терапевтических исследований, предназначенных для носителей GRN на предсимптомной фазе.

Чтобы ответить на этот вопрос, этот проект направлен на максимально точное определение траектории уровней NfL в плазме у носителей мутаций гена GRN на предсимптомной и клинической фазе. Дозы NfL будут вводиться каждые 3 месяца в течение двухлетнего периода, а траектории носителей будут сравниваться с траекториями, измеренными у контрольных лиц соответствующего возраста. Это исследование проводится в рамках международного совместного проекта GENFI-QBS substudy (ежеквартальный забор крови), целью которого является характеристика эволюции биомаркеров плазмы при генетических FTLD путем повторных анализов каждые 3 месяца. Образцы плазмы также позволят провести дополнительный анализ биомаркеров, предоставляя более широкую панель биомаркеров для лучшего выяснения патофизиологических механизмов заболевания. Примечательно, что проверка биомаркеров TDP-43 in vivo и отслеживание продольного прогрессирования протеинопатии представляют собой другие серьезные проблемы. Действительно, появление такого биомаркера у бессимптомных носителей GRN позволило бы установить начало процесса поражения (т.е. накопление TDP-43) и, следовательно, подходящий момент для начала профилактического лечения.

Таким образом, в это исследование примут участие 90 участников, в том числе 10 пациентов с ранней стадией ЛВД (или другими клинически определяемыми синдромами в спектре ЛВД), несущими патогенные мутации GRN, и 80 бессимптомных лиц из группы риска (т. е. родственников первой степени родства лиц, несущих GRN). мутация. Таким образом, последние будут либо предсимптомными носителями GRN (риск ~50%), либо контрольной группой. Определение генетического статуса бессимптомных участников будет проводиться в условиях исследования, а результаты будут скрыты от участников и исследователей. Часть участников исследования будет выбрана из Predict-PGRN (NCT04014673), исследования естественной истории, целью которого является характеристика предсимптомной фазы заболевания PGRN в течение 5-летнего периода наблюдения.

Комплексная оценка, включающая неврологическое обследование, когнитивную и поведенческую оценку, МРТ головного мозга, биологический анализ крови и обонятельный мазок, будет проводиться при включении, через 12 месяцев и через 24 месяца. Нейропсихологические, поведенческие и данные МРТ позволят сравнить дополнительные когнитивно-поведенческие и нейровизуализационные маркеры у носителей и неносителей, предоставив дополнительную информацию о клиническом прогрессировании и риске феноконверсии у первых. В качестве дополнительных анализов, по специальному согласию участников, в одни и те же моменты времени будут предложены образцы спинномозговой жидкости и биопсия кожи, чтобы предоставить дополнительные субстраты для поиска биомаркеров накопления TDP-43 вместе с образцами плазмы и обонятельной слизистой оболочки. Промежуточные визиты будут осуществляться каждые 3 месяца (на 3, 6, 9, 15, 18 и 21 месяце) только для быстрого клинического наблюдения и забора крови. Цель этих посещений — обеспечить тщательный мониторинг биомаркеров крови, а именно НФЛ, а также документировать возникновение интеркуррентных событий и контролировать клиническое состояние участников.