メトトレキサートで治療された関節リウマチ患者におけるシリマリンの効果

関節リウマチ (RA) は、免疫システムが誤って宿主の身体システムを攻撃する自己免疫疾患です。 その臨床的特徴は、多くの場合、慢性的な滑膜の非感染性炎症、軟骨、および骨の破壊として特徴付けられます (1)。 現在、臨床現場で関節リウマチを治療するために使用できる有効な薬剤はありません。 関節リウマチの治療には、症状の寛解を目的とした疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）や生物学的製剤が推奨されていますが、これらの薬剤は治療効果を発揮する際に重篤な副作用も伴います(2)。 薬剤耐性と副作用のため、大部分の関節リウマチ患者は治療に有効に反応せず、緊急に新しい薬剤や治療戦略を必要としています。

関節リウマチ患者の約 60% は過体重で、代謝障害を患っています (3)。 脂質パラドックスの臨床的特徴は、活動性の RA 患者にしばしば発生し、心血管疾患の罹患率および死亡率を発症する高いリスクにつながります (4-6)。 さらに、制御されていない脂質代謝は、RA および/またはプレ RA の初期段階でもまだ存在しています (7)。 近年、スタチンによる脂質低下療法が RA の治療 (8,9) および RA 患者における脂質異常症の発症の予防に有効であることが証明されています (10)。 つまり、脂質代謝が関節リウマチの病因に関与しているに違いないことが確認でき、これにより臨床現場、特に脂質異常症の過体重患者の場合、関節リウマチに対する治療法発見のための薬剤標的能力が維持される(10)。

オオアザミ由来の主要なフラボノイドであるシリマリン (シリマリン) は、その抗酸化作用、抗炎症作用、抗線維遺伝作用に基づいて、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH)、肝硬変、肝がんなどの多くの肝臓疾患の治療に使用されています。および脂質低下薬理活性 (11)。

肝臓 X 受容体 α (LXRα) と、リポタンパク質リパーゼ (LPL)、コレステロール 7α および 27α ヒドロキシラーゼ (CYP7A、CYP27A)、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質 (aP2/FABP4) および脂肪酸など、LXRα によって制御されるいくつかの重要な脂肪生成酵素の過剰発現トランスロカーゼ (CD36/FAT) は、AIA ラットで観察されました。関節炎発症時の脂質異常症の原因となる。 メタボロミクス、ドッキング技術、および生化学的結果により、シリマリンの抗関節炎効果は、上方制御された LXRα および異常な脂質代謝の抑制に関連していることが示されました。 注目すべきことに、LXRαの活性化は、NF-κB経路の調節を通じてLPS（リポ多糖）によって誘発される細胞炎症プロセスを増強する可能性があるが、siRNAまたはシリマリンによるLXRαアゴニズムの抑制は、NF-κBの核移行および下流の炎症反応の誘導を減少させる。サイトカイン。LXRα アゴニズムが関節炎発症の重要な因子であり、潜在的な標的である可能性があることを示しています。 (12)。 医薬品の安全性におけるシリマリンの優先順位、および脂質代謝の改善における可能性を考慮して、我々の取り組みでは、脂質異常症を伴うRAに対するシリマリンの治療可能性、脂質プロフィールおよびリポタンパク質リパーゼに対するシリマリンの効果を調査し、それに応じて関連する分子機構を解読することを試みた。

メトトレキサートは、1980 年代後半以来、ほとんどの患者にとって「アンカードラッグ」であり続けています (13)。 しかし、RAに対してメトトレキサートは長期かつ広範に使用されているにもかかわらず、肝臓毒性と腎毒性を誘発する。Adel A Hagagらが行った研究では、新たに急性リンパ芽球性白血病（ALL）と診断された80人の小児にシリマリン420mg/日を3回に分けて投与した。各 MTX 投与後の 1 週間の投与量は、シリマリンが MTX 投与を受けた ALL の小児の肝機能と腎機能の一部を改善したことを示しています。 MTX ベースの化学療法プロトコル (14)。

本研究では、メトトレキサートで治療された関節リウマチ患者の脂質プロファイルと主要な脂質代謝酵素を評価し、両方の関節炎、脂質異常症の改善におけるシリマリンの効果、リポタンパク質の調節を介した関節リウマチに対するシリマリンの根本的なメカニズムをさらに調査します。リパーゼ/脂質代謝、ならびにメトトレキサートの肝臓および腎臓毒性に対するシリマリンの影響。