Účinek silymarinu u pacientů s revmatoidní artritidou léčených methotrexátem

Revmatoidní artritida (RA) je autoimunitní porucha, při které imunitní systém omylem napadá systémy hostitelského těla. Jeho klinické příznaky jsou často charakterizovány jako chronický synoviální neinfekční zánět, destrukce chrupavky a kosti (1). V současné době nelze na klinice použít k léčbě RA žádné účinné léky. K léčbě RA patří mezi doporučené léky chorobu modifikující antirevmatická léčiva (DMARD) a biologická činidla, která mají za cíl dosáhnout ústupu symptomů, ale tyto léky také způsobují závažné vedlejší účinky, pokud vykazují terapeutickou účinnost (2). V důsledku lékové rezistence a vedlejších účinků velká část pacientů s RA účinně nereaguje na léčbu a naléhavě potřebuje nové léky nebo terapeutické strategie.

Přibližně 60 % pacientů s RA má nadváhu a trpí metabolickými poruchami (3). Klinické příznaky lipidového paradoxu se často vyskytují u pacientů s aktivní RA, což vede k vysokému riziku rozvoje kardiovaskulární morbidity a mortality [4-6]. Kromě toho je deregulovaný metabolismus lipidů přítomen v časném stadiu RA a/nebo pre-RA (7). Hypolipidemická terapie statiny se v posledních letech prokázala jako účinná v léčbě RA (8,9) a v prevenci rozvoje dyslipidemie u pacientů s RA (10). Stručně řečeno, můžeme potvrdit, že metabolismus lipidů se musí podílet na patogenezi RA, což zachovává schopnost lék-cíl pro terapeutické objevy proti RA na klinice, zejména u pacientů s nadváhou a dyslipidemií (10).

Silymarin, hlavní flavonoid z ostropestřce mariánského (silymarin), se používá k léčbě mnoha jaterních poruch, jako je nealkoholická steatohepatitida (NASH), cirhóza a rakovina jater, a to na základě jeho antioxidačních, protizánětlivých a antifibrogenních genetických vlastností. a farmakologické aktivity snižující hladinu lipidů (11).

Nadměrná exprese jaterního X receptoru α (LXRα) a několika klíčových lipogenních enzymů regulovaných LXRα, včetně lipoproteinové lipázy (LPL), cholesterol 7α a 27α hydroxylázy (CYP7A, CYP27A), adipocytového proteinu vázajícího mastné kyseliny (aP2/FABP4) a mastných kyselin translokázy (CD36/FAT), byly pozorovány u potkanů ​​AIA, které většinou vedly k dyslipidémii během rozvoj artritidy. Metabolomika, technologie dokování a biochemické výsledky ukázaly, že antiartritické účinky silymarinu souvisí s potlačením upregulovaného LXRα a abnormálního metabolismu lipidů. Je pozoruhodné, že aktivace LXRα by mohla potencovat buněčný zánětlivý proces indukovaný LPS (lipopolysacharidem) prostřednictvím regulace dráhy NF-KB, avšak potlačení agonismu LXRα pomocí siRNA nebo silymarinu snížilo nukleární translokaci NF-κB a také indukci downstream cytokiny, což naznačuje, že agonismus LXRα je důležitým faktorem pro rozvoj artritidy a mohl by být potenciálním cílem (12). Vzhledem k prioritě silymarinu v bezpečnosti léčiv a potenciálu zlepšit metabolismus lipidů se proto naše snaha pokusila prozkoumat terapeutický potenciál silymarinu proti RA s dyslipidémií, účinek silymarinu na lipidový profil a lipoproteinovou lipázu a podle toho dešifrovat související molekulární mechanismy.

Od konce 80. let zůstal methotrexát pro většinu pacientů „kotevním lékem“ (13). Navzdory dlouhodobému a rozšířenému používání u RA však methotrexát vyvolává jaterní a nefrotoxicitu. Ve studii Adel A Hagag et al na 80 dětech s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) dostávalo 420 mg/den Silymarin ve 3 rozdělených dávky po dobu jednoho týdne po každé dávce MTX ukazují, že silymarin zlepšil některé jaterní a renální funkce u dětí s ALL, které dostávaly chemoterapii na bázi MTX protokoly (14).

V této studii hodnotíme lipidový profil a hlavní lipidové metabolické enzymy u pacientů s revmatoidní artritidou léčených methotrexátem a dále zkoumáme účinky silymarinu na zmírnění artritidy, dyslipidémie, základního mechanismu silymarinu proti RA prostřednictvím regulace lipoproteinu. metabolismus lipázy/lipidů a také vliv silymarinu na jaterní a renální toxicitu methotrexátu.