Effetto della silimarina nei pazienti con artrite reumatoide trattati con metotrexato

L'artrite reumatoide (RA) è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i sistemi del corpo ospite. Le sue caratteristiche cliniche sono spesso caratterizzate da infiammazione sinoviale cronica non infettiva, cartilagine e distruzione ossea (1). Attualmente non è possibile utilizzare farmaci efficaci per curare l’artrite reumatoide in clinica. Per il trattamento dell'artrite reumatoide, i farmaci raccomandati includono farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) e agenti biologici, che mirano a ottenere la remissione dei sintomi, ma questi farmaci conferiscono anche gravi effetti collaterali quando esercitano un'efficacia terapeutica (2). A causa della resistenza ai farmaci e degli effetti collaterali, un’ampia percentuale di pazienti con artrite reumatoide non risponde efficacemente al trattamento e necessita urgentemente di nuovi farmaci o strategie terapeutiche.

Circa il 60% dei pazienti con artrite reumatoide è in sovrappeso e soffre di disturbi metabolici (3). Le caratteristiche cliniche del paradosso lipidico si verificano spesso nei pazienti con artrite reumatoide attiva, portando ad un alto rischio di sviluppare morbilità e mortalità cardiovascolare (4-6). Inoltre, il metabolismo lipidico deregolamentato è ancora presente nella fase iniziale dell'artrite reumatoide e/o pre-artrite reumatoide (7). Negli ultimi anni, la terapia ipolipemizzante con statine si è dimostrata efficace nel trattamento dell'artrite reumatoide (8,9) e nella prevenzione dello sviluppo di dislipidemia nei pazienti affetti da artrite reumatoide (10). In breve, possiamo confermare che il metabolismo dei lipidi deve essere implicato nella patogenesi dell'artrite reumatoide, il che conserva la capacità del farmaco-bersaglio per la scoperta terapeutica contro l'artrite reumatoide in clinica, soprattutto per i pazienti in sovrappeso con dislipidemia (10).

La silimarina, un importante flavonoide del cardo mariano (silimarina), è stata usata per trattare molti disturbi del fegato, come la steatoepatite non alcolica (NASH), la cirrosi e il cancro al fegato, sulla base delle sue proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e antifibrotiche. e attività farmacologiche ipolipemizzanti (11).

Sovraespressione del recettore α del fegato X (LXRα) e di diversi enzimi lipogenici chiave regolati da LXRα, tra cui la lipoproteina lipasi (LPL), il colesterolo 7α e 27α idrossilasi (CYP7A, CYP27A), la proteina legante gli acidi grassi degli adipociti (aP2/FABP4) e gli acidi grassi translocasi (CD36/FAT), sono stati osservati nei ratti AIA, responsabili principalmente della dislipidemia durante lo sviluppo dell'artrite. Metabolomica, tecnologia di docking e risultati biochimici hanno indicato che gli effetti antiartrite della silimarina erano correlati alla soppressione dell’LXRα sovraregolato e al metabolismo lipidico anormale. In particolare, l'attivazione di LXRα potrebbe potenziare il processo infiammatorio cellulare indotto da LPS (lipopolisaccaride) attraverso la regolazione della via NF-κB, tuttavia, la soppressione dell'agonismo di LXRα da parte di siRNA o silimarina ha ridotto la traslocazione nucleare di NF-κB così come l'induzione di downstream citochine, indicando che l'agonismo LXRα è un fattore importante per lo sviluppo dell'artrite e potrebbe essere un potenziale bersaglio (12). Considerando la priorità della silimarina nella sicurezza dei farmaci e il potenziale nel migliorare il metabolismo dei lipidi, quindi il nostro sforzo ha tentato di esplorare il potenziale terapeutico della silimarina contro l’artrite reumatoide con dislipidemia, l’effetto della silimarina sul profilo lipidico e la lipoproteina lipasi e decifrare di conseguenza i meccanismi molecolari associati.

Il metotrexato è rimasto il “farmaco di ancoraggio” per la maggior parte dei pazienti dalla fine degli anni ’80 (13). Tuttavia, nonostante il suo uso diffuso e a lungo termine per l'artrite reumatoide, il metotrexato induce tossicità epatica e nefrotossicità. Nello studio condotto da Adel A Hagag et al, su 80 bambini con leucemia linfoblastica acuta (LLA) di nuova diagnosi hanno ricevuto silimarina 420 mg/giorno in 3 divise le dosi per una settimana dopo ciascuna dose di MTX indicano che la silimarina ha migliorato alcune funzioni epatiche e renali nei bambini con LLA che hanno ricevuto protocolli chemioterapici a base di MTX (14).

Nel presente studio, valutiamo il profilo lipidico e i principali enzimi metabolici dei lipidi nei pazienti con artrite reumatoide trattati con metotrexato ed esploriamo ulteriormente gli effetti della silimarina nel migliorare sia l'artrite che la dislipidemia, il meccanismo alla base della silimarina contro l'artrite reumatoide attraverso la regolazione delle lipoproteine. lipasi/metabolismo lipidico nonché effetto della silimarina sulla tossicità epatica e renale del metotrexato.