Efeito da silimarina em pacientes com artrite reumatóide tratados com metotrexato

A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune na qual o sistema imunológico ataca erroneamente os sistemas do corpo hospedeiro. Suas características clínicas são frequentemente caracterizadas como inflamação sinovial crônica não infecciosa, cartilagem e destruição óssea (1). Atualmente, nenhum medicamento eficaz pode ser usado para curar a AR na clínica. Para o tratamento da AR, os medicamentos recomendados incluem medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs) e agentes biológicos, que pretendem alcançar a remissão dos sintomas, mas esses medicamentos também conferem efeitos colaterais graves quando exercem eficiência terapêutica (2). Devido à resistência aos medicamentos e aos efeitos colaterais, uma grande proporção de pacientes com AR não responde efetivamente ao tratamento e necessita urgentemente de novos medicamentos ou estratégias terapêuticas.

Aproximadamente 60% dos pacientes com AR apresentam excesso de peso e sofrem de distúrbios metabólicos (3). As características clínicas do paradoxo lipídico ocorrem frequentemente em pacientes com AR ativa, levando a um alto risco de desenvolvimento de morbidade e mortalidade cardiovascular (4-6). Além disso, o metabolismo lipídico desregulado ainda está presente na fase inicial da AR e/ou pré-AR (7). Nos últimos anos, a terapia hipolipemiante com estatinas demonstrou ser eficaz no tratamento da AR (8,9) e na prevenção do desenvolvimento de dislipidemia em pacientes com AR (10). Em suma, podemos confirmar que o metabolismo lipídico deve estar implicado na patogênese da AR, o que conserva a capacidade do medicamento-alvo para descoberta terapêutica contra a AR na clínica, especialmente para pacientes com sobrepeso e dislipidemia (10).

A silimarina, um importante flavonóide do cardo leiteiro (silimarina), tem sido usada para tratar muitas doenças hepáticas, como esteatohepatite não alcoólica (NASH), cirrose e câncer de fígado, com base em sua ação antioxidante, antiinflamatória e antifibro genética. e atividades farmacológicas hipolipemiantes (11).

Superexpressão do receptor X do fígado α (LXRα) e várias enzimas lipogênicas importantes reguladas por LXRα, incluindo lipase lipoproteica (LPL), colesterol 7α e 27α hidroxilase (CYP7A, CYP27A), proteína de ligação a ácidos graxos de adipócitos (aP2/FABP4) e ácidos graxos translocase (CD36/FAT), foram observadas em ratos AIA, que foram responsáveis ​​principalmente pela dislipidemia durante o desenvolvimento da artrite. Metabolômica, tecnologia de acoplamento e resultados bioquímicos indicaram que os efeitos antiartrite da silimarina estavam relacionados à supressão do LXRα regulado positivamente e ao metabolismo lipídico anormal. Notavelmente, a ativação de LXRα poderia potencializar o processo inflamatório celular induzido por LPS (lipopolissacarídeo) através da regulação da via NF-κB, no entanto, a supressão do agonismo de LXRα por siRNA ou silimarina reduziu a translocação nuclear de NF-κB, bem como a indução de downstream citocinas, indicando que o agonismo de LXRα é o fator importante para o desenvolvimento da artrite e pode ser um alvo potencial (12). Considerando a prioridade da silimarina na segurança dos medicamentos e o potencial na melhoria do metabolismo lipídico, nosso esforço tentou explorar o potencial terapêutico da silimarina contra a AR com dislipidemia, o efeito da silimarina no perfil lipídico e na lipase lipoprotéica e decifrar os mecanismos moleculares associados de acordo.

O metotrexato permaneceu como “droga âncora” para a maioria dos pacientes desde o final da década de 1980 (13). No entanto, apesar de seu uso generalizado e de longo prazo para AR, o metotrexato induz nefrotoxicidade hepática. Em estudo feito por Adel A Hagag et al, em 80 crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA) recém-diagnosticada receberam silimarina 420 mg / dia em 3 divididos doses durante uma semana após cada dose de MTX indicam que a silimarina melhorou algumas funções hepáticas e renais em crianças com LLA que receberam protocolos de quimioterapia baseados em MTX (14).

No presente estudo, avaliamos o perfil lipídico e as principais enzimas metabólicas lipídicas em pacientes com artrite reumatóide tratados com metotrexato, e exploramos ainda mais os efeitos da silimarina na melhoria da artrite, dislipidemia, o mecanismo subjacente da silimarina contra a AR através da regulação da lipoproteína metabolismo lipase / lipídio, bem como efeito da silimarina na toxicidade hepática e renal do metotrexato.