메토트렉세이트로 치료받은 류마티스 관절염 환자에서 실리마린의 효과

류마티스 관절염(RA)은 면역체계가 실수로 숙주 신체 시스템을 공격하는 자가면역 질환입니다. 임상 특징은 종종 만성 윤활막 비감염성 염증, 연골 및 뼈 파괴로 특징지어집니다(1). 현재 병원에서 RA를 치료하는 데 효과적인 약물을 사용할 수 없습니다. RA 치료를 위해 권장되는 약물에는 증상 완화를 목적으로 하는 질병 수정 항류마티스 약물(DMARD)과 생물학적 제제가 포함되지만 이러한 약물은 치료 효율성을 발휘할 때 심각한 부작용도 수반합니다(2). 약물 내성 및 부작용으로 인해 RA 환자의 상당수는 치료에 효과적으로 반응하지 않으며 새로운 약물이나 치료 전략이 시급히 필요합니다.

RA 환자의 약 60%는 과체중이고 대사 장애를 앓고 있습니다(3). 지질 역설의 임상적 특징은 활동성 RA 환자에게서 흔히 발생하며, 이로 인해 심혈관 질환 이환율 및 사망률이 높아질 위험이 높습니다(4-6). 또한, 조절되지 않은 지질 대사는 RA의 초기 단계 및/또는 RA 이전 단계에 아직 존재합니다(7). 최근에는 스타틴을 이용한 지질 저하 요법이 RA 치료(8,9) 및 RA 환자의 이상지질혈증 발병 예방(10)에 효과적인 것으로 입증되었습니다. 간단히 말해서, 우리는 지질 대사가 RA의 발병에 연루되어야 함을 확인할 수 있으며, 이는 특히 이상지질혈증이 있는 과체중 환자의 경우 임상에서 RA에 대한 치료법 발견을 위한 약물 표적 능력을 보존합니다(10).

밀크시슬(실리마린)의 주요 플라보노이드인 실리마린은 항산화제, 항염증제, 항섬유유전적 특성을 바탕으로 비알코올성 지방간염(NASH), 간경변증, 간암 등 많은 간 질환을 치료하는 데 사용되어 왔습니다. 및 지질 저하 약리 활성(11).

간 X 수용체 α(LXRα)와 지질단백질 리파제(LPL), 콜레스테롤 7α 및 27α 수산화효소(CYP7A, CYP27A), 지방세포 지방산 결합 단백질(aP2/FABP4) 및 지방산을 포함하여 LXRα에 의해 조절되는 여러 주요 지방생성 효소의 과발현 AIA 쥐에서 트랜스로카제(CD36/FAT)가 관찰되었는데, 이는 관절염 발생 중 이상지질혈증의 원인이 되었습니다. 대사체학, 도킹 기술 및 생화학적 결과는 실리마린의 항관절염 효과가 상향 조절된 LXRα 및 비정상적인 지질 대사 억제와 관련이 있음을 나타냅니다. 특히, LXRα의 활성화는 NF-κB 경로의 조절을 통해 LPS(지질다당류)에 의해 유도된 세포 염증 과정을 강화시킬 수 있지만, siRNA 또는 실리마린에 의한 LXRα 작용작용의 억제는 NF-κB의 핵 전좌와 하류 세포의 유도를 감소시켰습니다. LXRα 효능작용을 나타내는 사이토카인은 관절염 발병의 중요한 요소이며 잠재적인 표적이 될 수 있습니다(12). 약물 안전성에 있어 실리마린의 우선순위와 지질 대사 개선 가능성을 고려하여 우리는 이상지질혈증이 있는 RA에 대한 실리마린의 치료 가능성, 지질 프로필 및 지질단백질 리파제에 대한 실리마린의 효과를 탐구하고 이에 따라 관련 분자 메커니즘을 해독하려고 시도했습니다.

메토트렉세이트는 1980년대 후반 이후 대부분의 환자에게 "앵커 약물"로 남아 있습니다(13). 그러나 RA에 대한 장기간의 광범위한 사용에도 불구하고 메토트렉세이트는 간 및 신장 독성을 유발합니다. Adel A Hagag 등이 수행한 연구에서 새로 진단된 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 앓고 있는 80명의 어린이를 대상으로 3회에 나누어 실리마린 420mg/일을 투여했습니다. 각 MTX 투여 후 1주일 동안 투여한 결과 MTX 기반 화학요법 프로토콜을 받은 ALL 소아 환자에서 실리마린이 일부 간 및 신장 기능을 개선한 것으로 나타났습니다. (14).

본 연구에서는 메토트렉세이트로 치료한 류마티스 관절염 환자의 지질 프로필과 주요 지질 대사 효소를 평가하고 지질 단백질 조절을 통해 RA에 대한 실리마린의 기본 메커니즘인 관절염, 이상지질혈증을 모두 개선하는 실리마린의 효과를 추가로 탐구합니다. 리파제/지질 대사, 실리마린이 메토트렉세이트 간 및 신장 독성에 미치는 영향.