Effekt av silymarin hos pasienter med revmatoid artritt behandlet med metotreksat

Revmatoid artritt (RA) er en autoimmun lidelse der immunsystemet feilaktig angriper vertskroppssystemene. Dens kliniske egenskaper karakteriseres ofte som kronisk synovial ikke-infeksiøs betennelse, brusk og beinødeleggelse (1). Foreløpig kan ingen effektive legemidler brukes til å kurere RA i klinikken. For behandling av RA inkluderer anbefalte medisiner sykdomsmodifiserende antireumatiske medisiner (DMARDs) og biologiske midler, som har til hensikt å oppnå remisjon av symptomene, men disse medisinene gir også alvorlige bivirkninger når de utøver terapeutisk effektivitet (2). På grunn av medikamentresistens og bivirkninger, reagerer ikke en stor andel av RA-pasienter effektivt på behandlingen og trenger akutt nye medikamenter eller terapeutiske strategier.

Omtrent 60 % av RA-pasientene er overvektige og lider av metabolske forstyrrelser (3). Kliniske trekk ved lipidparadoks forekommer ofte hos aktive RA-pasienter, noe som fører til høy risiko for utvikling av kardiovaskulær morbiditet og mortalitet (4-6). I tillegg er den deregulerte lipidmetabolismen ennå tilstede i tidlig stadium av RA og/eller pre-RA (7). De siste årene har lipidsenkende behandling med statiner vist seg å være effektiv i RA-behandling (8,9) og i forebygging av utviklingen av dyslipidemi hos RA-pasienter (10). Kort sagt kan vi bekrefte at lipidmetabolisme må være implisert i patogenesen av RA, noe som bevarer legemiddelmålkapasiteten for terapeutisk oppdagelse mot RA i klinikken, spesielt for overvektige pasienter med dyslipidemi (10).

Silymarin, en viktig flavonoid fra melketistel (silymarin), har blitt brukt til å behandle mange leversykdommer, slik som alkoholfri steatohepatitt (NASH), skrumplever og leverkreft, basert på dens antioksidant, anti-inflammasjon, anti-fibrogenetisk og lipidsenkende farmakologiske aktiviteter (11).

Overekspresjon av lever X-reseptor α (LXRa) og flere viktige lipogene enzymer regulert av LXRa, inkludert lipoproteinlipase (LPL), kolesterol 7α og 27α hydroksylase (CYP7A, CYP27A), fettsyrebindende protein for fettsyrer (aP2/FABP4) og fettsyrer. translokase (CD36/FAT), ble observert i AIA rotter, som for det meste sto for dyslipidemi under utvikling av leddgikt. Metabolomikk, docking-teknologi og biokjemiske resultater indikerte at antiartritteffekter av silymarin var relatert til å undertrykke den oppregulerte LXRα og unormal lipidmetabolisme. Spesielt kan aktivering av LXRa potensere celle inflammatorisk prosess indusert av LPS (Lipopolysakkarid) gjennom regulering av NF-kB-veien, men undertrykkelse av LXRa-agonisme av siRNA eller silymarin reduserte kjernefysisk translokasjon av NF-kB så vel som induksjon av nedstrøms cytokiner, noe som indikerer at LXRa-agonisme er den viktige faktoren for utvikling av leddgikt og kan være det et potensielt mål (12). Tatt i betraktning prioriteringen av silymarin i legemiddelsikkerhet, og potensialet for å forbedre lipidmetabolismen, forsøkte derfor vår innsats å utforske det terapeutiske potensialet til silymarin mot RA med dyslipidemi, effekten av silymarin på lipidprofilen og lipoproteinlipase og dechiffrere tilhørende molekylære mekanismer tilsvarende.

Metotreksat har vært "ankermedikamentet" for de fleste pasienter siden slutten av 1980-tallet (13). Men til tross for langvarig og utbredt bruk for RA, induserer metotreksat lever- og nefrotoksisitet. I en studie utført av Adel A Hagag et al, fikk 80 barn med nylig diagnostisert akutt lymfatisk leukemi (ALL) Silymarin 420 mg/dag i 3 delt doser i en uke etter hver MTX-dose indikerer at Silymarin forbedret noen lever- og nyrefunksjoner hos barn med ALL som fikk MTX-baserte kjemoterapiprotokoller (14).

I denne studien evaluerer vi lipidprofilen og de viktigste lipidmetabolske enzymene hos pasienter med revmatoid artritt behandlet med metotreksat, og utforsker ytterligere effektene av silymarin for å lindre både leddgikt, dyslipidemi, den underliggende mekanismen til silymarin mot RA gjennom regulering av lipoprotein. lipase/lipidmetabolisme samt effekt av silymarin på metotreksatlever og nyretoksisitet.