A szilimarin hatása metotrexáttal kezelt rheumatoid arthritises betegeknél

A rheumatoid arthritis (RA) egy autoimmun betegség, amelyben az immunrendszer tévedésből megtámadja a gazdaszervezet rendszereit. Klinikai jellemzőit gyakran krónikus ízületi, nem fertőző gyulladásként, porc- és csontpusztulásként jellemzik (1). Jelenleg nincs hatékony gyógyszer az RA gyógyítására a klinikán. Az RA kezelésére az ajánlott gyógyszerek közé tartoznak a betegségmódosító reumaellenes szerek (DMARD) és a biológiai szerek, amelyek célja a tünetek enyhítése, de ezek a gyógyszerek súlyos mellékhatásokat is okoznak, ha terápiás hatást fejtenek ki (2). A gyógyszerrezisztencia és a mellékhatások miatt az RA-s betegek nagy része nem reagál hatékonyan a kezelésre, és sürgősen új gyógyszerekre vagy terápiás stratégiákra van szüksége.

Az RA-s betegek hozzávetőleg 60%-a túlsúlyos és anyagcserezavarban szenved (3). A lipid paradoxon klinikai jellemzői gyakran előfordulnak aktív RA-s betegeknél, ami nagy kockázatot jelent a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás kialakulásában (4-6). Ezenkívül a deregulált lipidmetabolizmus még jelen van az RA korai és/vagy pre-RA stádiumában (7). Az elmúlt években a sztatinokkal végzett lipidcsökkentő terápia hatásosnak bizonyult az RA kezelésében (8, 9) és az RA-s betegek diszlipidémia kialakulásának megelőzésében (10). Röviden, megerősíthetjük, hogy a lipid metabolizmusnak szerepet kell játszania az RA patogenezisében, ami megőrzi a gyógyszer célpont-kapacitását az RA elleni terápiás felfedezéshez a klinikán, különösen a diszlipidémiában szenvedő túlsúlyos betegek esetében (10).

A szilimarint, a máriatövisből származó fő flavonoidot (szilimarin) számos májbetegség, például nem alkoholos steatohepatitis (NASH), cirrhosis és májrák kezelésére használták antioxidáns, gyulladáscsökkentő és anti-fibro genetikai tulajdonságai alapján. és lipidcsökkentő farmakológiai hatások (11).

A máj X receptor α (LXRα) és számos kulcsfontosságú, LXRα által szabályozott lipogén enzim túlzott expressziója, beleértve a lipoprotein lipázt (LPL), a koleszterin 7α és 27α hidroxilázt (CYP7A, CYP27A), a zsírsejtek zsírsavkötő fehérjét (aP2/FABP4) és a zsírsavakat. transzlokázt (CD36/FAT) figyeltek meg AIA-ban patkányoknál, amelyek többnyire dyslipidaemiát okoztak az ízületi gyulladás kialakulása során. Az anyagcsere, a dokkolási technológia és a biokémiai eredmények azt mutatták, hogy a szilimarin ízületi gyulladás elleni hatása összefügg a fokozottan szabályozott LXRα elnyomásával és az abnormális lipidanyagcserével. Nevezetesen, az LXRα aktiválása potencírozhatja az LPS (lipopoliszacharid) által kiváltott sejtgyulladásos folyamatot az NF-κB útvonal szabályozásán keresztül, azonban az LXRα agonizmus siRNS vagy szilimarin általi elnyomása csökkentette az NF-κB nukleáris transzlokációját, valamint a downstream indukciót. citokinek, ami azt jelzi, hogy az LXRα agonizmus a fontos tényező a arthritis kialakulását, és potenciális célpont lehet (12). Figyelembe véve a szilimarin gyógyszerbiztonsági prioritását, valamint a lipidmetabolizmus javításában rejlő potenciált, ezért igyekeztünk feltárni a szilimarin terápiás potenciálját dyslipidaemiás RA ellen, a szilimarin lipidprofilra és lipoprotein lipázra gyakorolt ​​hatását, és ennek megfelelően megfejteni a kapcsolódó molekuláris mechanizmusokat.

A metotrexát az 1980-as évek vége óta a legtöbb beteg „horgony gyógyszere” maradt (13). A metotrexát RA-ban való hosszú távú és széles körben elterjedt alkalmazása ellenére azonban Adel A Hagag és munkatársai által végzett vizsgálatban 80, újonnan diagnosztizált akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő gyermeken napi 420 mg Silymarint kapott 3 részre osztva. Az egyes MTX-adagok után egy hétig tartó adagok azt jelzik, hogy a Silymarin javított bizonyos máj- és vesefunkciókat az ALL-ben szenvedő gyermekeknél, MTX-alapú kemoterápiás protokollt kaptak (14).

Ebben a tanulmányban értékeljük a lipidprofilt és a fő lipid metabolikus enzimeket metotrexáttal kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, és tovább kutatjuk a szilimarin hatását az ízületi gyulladás és a dyslipidaemia, a szilimarin RA elleni mechanizmusának a lipoprotein szabályozásán keresztül történő enyhítésében. lipáz/lipid metabolizmus, valamint a szilimarin hatása a metotrexát máj- és vesetoxicitására.