Effekt av silymarin hos patienter med reumatoid artrit som behandlas med metotrexat

Reumatoid artrit (RA) är en autoimmun sjukdom där immunförsvaret av misstag attackerar värdkroppssystemen. Dess kliniska egenskaper karakteriseras ofta som kronisk synovial icke-infektiös inflammation, brosk och benförstörelse (1). För närvarande kan inga effektiva läkemedel användas för att bota RA på kliniken. För behandling av RA inkluderar rekommenderade mediciner sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) och biologiska medel, som avser att uppnå remission av symtom, men dessa mediciner ger också allvarliga biverkningar när de utövar terapeutisk effektivitet (2). På grund av läkemedelsresistens och biverkningar svarar en stor del av RA-patienterna inte effektivt på behandlingen och behöver akut nya läkemedel eller terapeutiska strategier.

Cirka 60 % av RA-patienterna är överviktiga och lider av metabola störningar (3). Kliniska drag av lipidparadox förekommer ofta hos aktiva RA-patienter, vilket leder till hög risk att utveckla kardiovaskulär morbiditet och mortalitet (4-6). Dessutom är den avreglerade lipidmetabolismen ännu närvarande i det tidiga stadiet av RA och/eller pre-RA (7). På senare år har lipidsänkande behandling med statiner visat sig vara effektiv vid RA-behandling (8,9) och vid förebyggande av dyslipidemiutveckling hos RA-patienter (10). Kort sagt kan vi bekräfta att lipidmetabolism måste vara inblandad i patogenesen av RA, vilket bevarar läkemedlets målkapacitet för terapeutisk upptäckt mot RA på kliniken, särskilt för överviktiga patienter med dyslipidemi (10).

Silymarin, en viktig flavonoid från mjölktistel (silymarin), har använts för att behandla många leversjukdomar, såsom alkoholfri steatohepatit (NASH), cirros och levercancer, baserat på dess antioxidant, anti-inflammation, anti-fibrogenetik och lipidsänkande farmakologiska aktiviteter (11).

Överuttryck av lever X-receptor α (LXRa) och flera viktiga lipogena enzymer som regleras av LXRa, inklusive lipoproteinlipas (LPL), kolesterol 7α och 27α hydroxylas (CYP7A, CYP27A), fettsyrabindande protein för adipocyter (aP2/FABP4) och fettsyra. translokas (CD36/FAT), observerades i AIA råttor, som mestadels stod för dyslipidemi under artritutveckling. Metabolomik, dockningsteknik och biokemiska resultat indikerade att antiartriteffekter av silymarin relaterade till undertryckande av den uppreglerade LXRa och onormal lipidmetabolism. Noterbart kan aktivering av LXRa potentiera cellinflammatorisk process inducerad av LPS (lipopolysackarid) genom reglering av NF-kB-vägen, men undertryckandet av LXRa-agonism av siRNA eller silymarin reducerade kärntranslokationen av NF-kB såväl som induktionen av nedströms cytokiner, vilket indikerar att LXRa-agonism är den viktiga faktorn för artritutvecklingen och kan vara det ett potentiellt mål (12). Med tanke på silymarins prioritet i läkemedelssäkerhet och potentialen för att förbättra lipidmetabolismen, försökte därför vår ansträngning utforska den terapeutiska potentialen för silymarin mot RA med dyslipidemi, effekten av silymarin på lipidprofilen och lipoproteinlipas och dechiffrera associerade molekylära mekanismer i enlighet därmed.

Metotrexat har förblivit "ankarläkemedlet" för de flesta patienter sedan slutet av 1980-talet (13). Men trots sin långvariga och utbredda användning för RA, inducerar metotrexat lever- och nefrotoxicitet. I studie gjord av Adel A Hagag et al, fick 80 barn med nydiagnostiserad akut lymfoblastisk leukemi (ALL) Silymarin 420 mg/dag i 3 uppdelade doser under en vecka efter varje MTX-dos indikerar att Silymarin förbättrade vissa lever- och njurfunktioner hos barn med ALL som fick MTX-baserade kemoterapiprotokoll (14).

I den aktuella studien utvärderar vi lipidprofilen och de viktigaste lipidmetaboliska enzymerna hos patienter med reumatoid artrit som behandlas med metotrexat, och utforskar ytterligare effekterna av silymarin för att lindra både artrit, dyslipidemi, den underliggande mekanismen för silymarin mot RA genom reglering av lipoprotein lipas/lipidmetabolism samt effekt av silymarin på metotrexatlever och njurtoxicitet.