Wpływ sylimaryny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych metotreksatem

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to choroba autoimmunologiczna, w której układ odpornościowy błędnie atakuje układy organizmu gospodarza. Jego objawy kliniczne często charakteryzują się przewlekłym niezakaźnym zapaleniem błony maziowej, zniszczeniem chrząstki i kości (1). Obecnie w warunkach klinicznych nie ma skutecznych leków leczących RZS. W leczeniu RZS zalecane leki obejmują leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD) i leki biologiczne, których celem jest osiągnięcie remisji objawów, ale leki te powodują również poważne skutki uboczne, gdy wykazują skuteczność terapeutyczną (2). Ze względu na lekooporność i skutki uboczne duży odsetek pacjentów z RZS nie reaguje skutecznie na leczenie i pilnie potrzebuje nowych leków lub strategii terapeutycznych.

Około 60% pacjentów z RZS ma nadwagę i cierpi na zaburzenia metaboliczne (3). Objawy kliniczne paradoksu lipidowego często występują u chorych z aktywnym RZS, co prowadzi do wysokiego ryzyka zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (4-6). Ponadto rozregulowany metabolizm lipidów występuje jeszcze we wczesnym stadium RZS i/lub przed RZS (7). W ostatnich latach wykazano skuteczność terapii hipolipemizującej statynami w leczeniu RZS (8,9) i zapobieganiu rozwojowi dyslipidemii u pacjentów z RZS (10). Krótko mówiąc, możemy potwierdzić, że metabolizm lipidów musi być zaangażowany w patogenezę RZS, co pozwala zachować zdolność leku do celów terapeutycznych w leczeniu RZS w klinice, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą i dyslipidemią (10).

Sylimaryna, główny flawonoid z ostropestu plamistego (sylimaryna), jest stosowana w leczeniu wielu chorób wątroby, takich jak niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), marskość i rak wątroby, ze względu na jej właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne. oraz działanie farmakologiczne obniżające poziom lipidów (11).

Nadekspresja wątrobowego receptora X α (LXRα) i kilku kluczowych enzymów lipogennych regulowanych przez LXRα, w tym lipazy lipoproteinowej (LPL), cholesterolu 7α i 27α hydroksylazy (CYP7A, CYP27A), adipocytowego białka wiążącego kwasy tłuszczowe (aP2/FABP4) i kwasu tłuszczowego translokazę (CD36/FAT) obserwowano u szczurów AIA, co w większości odpowiadało za dyslipidemię podczas zapalenia stawów rozwój. Metabolomika, technologia dokowania i wyniki biochemiczne wykazały, że przeciwstawowe działanie sylimaryny wiąże się z hamowaniem zwiększonego LXRα i nieprawidłowego metabolizmu lipidów. Warto zauważyć, że aktywacja LXRα może nasilić proces zapalny komórek indukowany przez LPS (lipopolisacharyd) poprzez regulację szlaku NF-κB, jednak tłumienie agonizmu LXRα przez siRNA lub sylimarynę zmniejszyło translokację jądrową NF-κB, jak również indukcję dalszych cytokin, co wskazuje, że agonizm LXRα jest ważnym czynnikiem rozwoju zapalenia stawów i może być potencjalnym celem (12). Biorąc pod uwagę priorytet sylimaryny w zakresie bezpieczeństwa leku i potencjał poprawy metabolizmu lipidów, dlatego w naszym wysiłku podjęto próbę zbadania potencjału terapeutycznego sylimaryny przeciwko RZS z dyslipidemią, wpływu sylimaryny na profil lipidowy i lipazę lipoproteinową oraz odpowiednie rozszyfrowanie powiązanych mechanizmów molekularnych.

Metotreksat pozostaje „lekiem podstawowym” dla większości pacjentów od końca lat 80. XX wieku (13). Jednakże, pomimo długotrwałego i powszechnego stosowania metotreksatu w leczeniu RZS, metotreksat powoduje działanie toksyczne na wątrobę i nefrotoksyczność. W badaniu przeprowadzonym przez Adela A. Hagaga i wsp. na 80 dzieciach z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) otrzymywano sylimarynę w dawce 420 mg/dobę w 3 dawkach podzielonych. dawki przez tydzień po każdej dawce MTX wskazują, że sylimaryna poprawiała niektóre funkcje wątroby i nerek u dzieci z ALL, które otrzymywały protokoły chemioterapii opartej na MTX (14).

W niniejszym badaniu oceniamy profil lipidowy i główne enzymy metaboliczne lipidów u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych metotreksatem i dokładniej badamy wpływ sylimaryny na łagodzenie zarówno zapalenia stawów, dyslipidemii, podstawowego mechanizmu sylimaryny przeciwko RZS poprzez regulację lipoprotein metabolizm lipazy/lipidów oraz wpływ sylimaryny na toksyczność metotreksatu w wątrobie i nerkach.