Silymarinin vaikutus metotreksaatilla hoidetuilla nivelreumapotilailla

Nivelreuma (RA) on autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmä hyökkää vahingossa isäntäkehon järjestelmiä vastaan. Sen kliinisiä piirteitä luonnehditaan usein krooniseksi nivelkalvon ei-tarttuvaksi tulehdukseksi, ruston ja luun tuhoutumiseksi (1). Tällä hetkellä klinikalla ei voida käyttää tehokkaita lääkkeitä nivelreuman parantamiseen. Nivelreuman hoitoon suositeltuja lääkkeitä ovat sairautta modifioivat reumalääkkeet (DMARD) ja biologiset aineet, joilla pyritään oireiden lievitykseen, mutta näillä lääkkeillä on myös vakavia sivuvaikutuksia, kun niillä on terapeuttinen teho (2). Lääkeresistenssistä ja sivuvaikutuksista johtuen suuri osa nivelreumapotilaista ei reagoi tehokkaasti hoitoon ja tarvitsevat kiireellisesti uusia lääkkeitä tai hoitostrategioita.

Noin 60 % nivelreumapotilaista on ylipainoisia ja kärsii aineenvaihduntahäiriöistä (3). Lipidiparadoksin kliinisiä piirteitä esiintyy usein aktiivisilla nivelreumapotilailla, mikä johtaa suureen riskiin sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin ja kuolleisuuteen (4-6). Lisäksi säätelemätön lipidiaineenvaihdunta on vielä läsnä RA:n ja/tai pre-RA:n varhaisessa vaiheessa (7). Viime vuosina lipidejä alentavan statiinihoidon on osoitettu olevan tehokas nivelreuman hoidossa (8,9) ja dyslipidemian kehittymisen ehkäisyssä nivelreumapotilailla (10). Lyhyesti sanottuna voimme vahvistaa, että lipidiaineenvaihdunnan on oltava osallisena nivelreuman patogeneesissä, mikä säilyttää lääkkeen kohdekapasiteetin terapeuttisessa löydössä nivelreumaa vastaan ​​​​klinikalla, erityisesti ylipainoisilla potilailla, joilla on dyslipidemia (10).

Silymariinia, maidon ohdakkeen (silymariinin) tärkein flavonoidi, on käytetty monien maksasairauksien, kuten alkoholittoman steatohepatiittien (NASH), kirroosin ja maksasyövän hoitoon sen antioksidanttisen, tulehdusta ja antifibro-geneettisen vaikutuksen perusteella. ja lipidejä alentavat farmakologiset vaikutukset (11).

Maksan X-reseptorin α (LXRα) ja useiden LXRα:n säätelemien tärkeiden lipogeenisten entsyymien yli-ilmentyminen, mukaan lukien lipoproteiinilipaasi (LPL), kolesteroli-7α- ja 27α-hydroksylaasi (CYP7A, CYP27A), adiposyyttien rasvahappoja sitova proteiini (aP2/FABP4) ja rasvahappo translokaasi (CD36/FAT), havaittiin AIA:ssa rotilla, jotka enimmäkseen aiheuttivat dyslipidemiaa niveltulehduksen kehittymisen aikana. Aineenvaihdunta, telakointitekniikka ja biokemialliset tulokset osoittivat, että silymariinin niveltulehdusta estävät vaikutukset liittyivät ylössäädellyn LXRα:n ja epänormaalin lipidiaineenvaihdunnan tukahduttamiseen. Erityisesti LXRα:n aktivaatio voisi voimistaa LPS:n (lipopolysakkaridin) indusoimaa solutulehdusprosessia säätelemällä NF-KB-reittiä, mutta LXRα-agonismin tukahduttaminen siRNA:lla tai silymariinilla vähensi NF-KB:n tumaan translokaatiota sekä alavirran induktiota. sytokiinit, mikä osoittaa, että LXRa-agonismi on tärkeä tekijä niveltulehduksen kehittymistä ja voisi olla mahdollinen kohde (12). Ottaen huomioon silymariinin ensisijaisen aseman lääketurvallisuudessa ja potentiaalin parantaa lipidiaineenvaihduntaa, yritimme tutkia silymariinin terapeuttista potentiaalia dyslipidemiaa aiheuttavaa nivelreumaa vastaan, silymariinin vaikutusta lipidiprofiiliin ja lipoproteiinilipaasiin ja tulkita siihen liittyvät molekyylimekanismit vastaavasti.

Metotreksaatti on pysynyt useimpien potilaiden "ankkurilääkkeenä" 1980-luvun lopulta lähtien (13). Pitkäaikaisesta ja laajalle levinneestä nivelreuman hoidosta huolimatta metotreksaatti aiheuttaa maksa- ja munuaistoksisuutta, Adel A Hagag et al.:n tekemässä tutkimuksessa 80 lasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL), sai Silymarinia 420 mg/vrk kolmeen osaan. annokset viikon ajan jokaisen MTX-annoksen jälkeen osoittavat, että Silymarin paransi maksan ja munuaisten toimintaa lapsilla, joilla oli ALL. saivat MTX-pohjaisia ​​kemoterapiaprotokollia (14).

Tässä tutkimuksessa arvioimme lipidiprofiilia ja tärkeimpiä lipidiaineenvaihduntaentsyymejä nivelreumapotilailla, joita hoidetaan metotreksaattia saavilla potilailla, ja tutkimme edelleen silymariinin vaikutuksia sekä niveltulehduksen, dyslipidemian että silymariinin taustalla olevan mekanismin parantamisessa nivelreumaa vastaan ​​lipoproteiinin säätelyn kautta. lipaasi/lipidiaineenvaihdunta sekä silymariinin vaikutus metotreksaatin maksa- ja munuaistoksisuuteen.