Wirkung von Silymarin bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Methotrexat behandelt wurden

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die Körpersysteme des Wirts angreift. Die klinischen Merkmale werden häufig als chronische, nicht infektiöse Synovialentzündung, Knorpel- und Knochenzerstörung charakterisiert (1). Derzeit können in der Klinik keine wirksamen Medikamente zur Heilung von RA eingesetzt werden. Zu den empfohlenen Medikamenten zur Behandlung von RA gehören krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) und biologische Wirkstoffe, die eine Linderung der Symptome bewirken sollen, aber diese Medikamente verursachen auch schwere Nebenwirkungen, wenn sie therapeutisch wirksam sind (2). Aufgrund von Arzneimittelresistenzen und Nebenwirkungen spricht ein großer Teil der RA-Patienten nicht effektiv auf die Behandlung an und benötigt dringend neue Medikamente oder Therapiestrategien.

Ungefähr 60 % der RA-Patienten sind übergewichtig und leiden an Stoffwechselstörungen (3). Klinische Merkmale des Lipidparadoxons treten häufig bei aktiven RA-Patienten auf und führen zu einem hohen Risiko für die Entwicklung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität (4-6). Darüber hinaus ist der deregulierte Lipidstoffwechsel bereits im Frühstadium der RA und/oder Prä-RA vorhanden (7). In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass eine lipidsenkende Therapie mit Statinen bei der RA-Behandlung (8,9) und bei der Vorbeugung der Entwicklung einer Dyslipidämie bei RA-Patienten wirksam ist (10). Kurz gesagt können wir bestätigen, dass der Lipidstoffwechsel an der Pathogenese der RA beteiligt sein muss, wodurch die Fähigkeit zur gezielten Behandlung von Arzneimitteln zur therapeutischen Entdeckung gegen RA in der Klinik erhalten bleibt, insbesondere bei übergewichtigen Patienten mit Dyslipidämie (10).

Silymarin, ein wichtiges Flavonoid aus der Mariendistel (Silymarin), wird aufgrund seiner antioxidativen, entzündungshemmenden und antifibrotischen Gene zur Behandlung vieler Lebererkrankungen wie nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), Leberzirrhose und Leberkrebs eingesetzt und lipidsenkende pharmakologische Aktivitäten (11).

Überexpression des Leber-X-Rezeptors α (LXRα) und mehrerer wichtiger lipogener Enzyme, die durch LXRα reguliert werden, einschließlich Lipoproteinlipase (LPL), Cholesterin-7α- und 27α-Hydroxylase (CYP7A, CYP27A), Adipozytenfettsäure-bindendes Protein (aP2/FABP4) und Fettsäure Translokase (CD36/FAT) wurden bei AIA-Ratten beobachtet, die hauptsächlich für die Dyslipidämie während der Arthritisentwicklung verantwortlich waren. Metabolomik, Docking-Technologie und biochemische Ergebnisse zeigten, dass die antiarthritischen Wirkungen von Silymarin mit der Unterdrückung des hochregulierten LXRα und des abnormalen Lipidstoffwechsels zusammenhängen. Insbesondere könnte die Aktivierung von LXRα den durch LPS (Lipopolysaccharid) ausgelösten Zellentzündungsprozess durch die Regulierung des NF-κB-Signalwegs verstärken. Die Unterdrückung des LXRα-Agonismus durch siRNA oder Silymarin verringerte jedoch die nukleare Translokation von NF-κB sowie die Induktion von Downstream Zytokine, was darauf hindeutet, dass der LXRα-Agonismus der wichtige Faktor für die Arthritisentwicklung ist und ein potenzielles Angriffsziel sein könnte (12). Angesichts der Priorität von Silymarin in der Arzneimittelsicherheit und des Potenzials zur Verbesserung des Lipidstoffwechsels versuchten wir daher, das therapeutische Potenzial von Silymarin gegen RA mit Dyslipidämie, die Wirkung von Silymarin auf das Lipidprofil und die Lipoproteinlipase zu untersuchen und die damit verbundenen molekularen Mechanismen entsprechend zu entschlüsseln.

Methotrexat ist seit Ende der 1980er Jahre für die meisten Patienten die „Ankerdroge“ geblieben (13). Trotz seiner langjährigen und weit verbreiteten Anwendung bei rheumatoider Arthritis induziert Methotrexat jedoch Leber- und Nephrotoxizität. In einer von Adel A. Hagag et al. durchgeführten Studie erhielten 80 Kinder mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) Silymarin 420 mg/Tag in 3 Teilen Dosen für eine Woche nach jeder MTX-Dosis weisen darauf hin, dass Silymarin einige Leber- und Nierenfunktionen bei Kindern mit ALL verbesserte, die MTX-basierte Chemotherapieprotokolle erhielten (14).

In der vorliegenden Studie bewerten wir das Lipidprofil und die wichtigsten Lipidstoffwechselenzyme bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Methotrexat behandelt werden, und untersuchen weiter die Wirkung von Silymarin bei der Linderung von Arthritis und Dyslipidämie, dem zugrunde liegenden Mechanismus von Silymarin gegen RA durch die Regulierung von Lipoprotein Lipase-/Lipidstoffwechsel sowie Wirkung von Silymarin auf die Leber- und Nierentoxizität von Methotrexat.