Efecto de la silimarina en pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato

La artritis reumatoide (AR) es un trastorno autoinmune en el que el sistema inmunológico ataca por error a los sistemas del cuerpo huésped. Sus características clínicas a menudo se caracterizan por inflamación crónica sinovial no infecciosa, destrucción de cartílago y hueso (1). Actualmente, no se pueden utilizar medicamentos eficaces para curar la AR en la clínica. Para el tratamiento de la AR, los medicamentos recomendados incluyen fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) y agentes biológicos, que pretenden lograr la remisión de los síntomas, pero estos medicamentos también confieren efectos secundarios graves cuando ejercen eficacia terapéutica (2). Debido a la resistencia a los medicamentos y los efectos secundarios, una gran proporción de pacientes con AR no responden eficazmente al tratamiento y necesitan urgentemente nuevos medicamentos o estrategias terapéuticas.

Aproximadamente el 60% de los pacientes con AR tienen sobrepeso y padecen trastornos metabólicos (3). Las características clínicas de la paradoja de los lípidos ocurren a menudo en pacientes con AR activa, lo que lleva a un alto riesgo de desarrollar morbilidad y mortalidad cardiovascular (4-6). Además, el metabolismo lipídico desregulado todavía está presente en la etapa temprana de la AR y/o pre-AR (7). En los últimos años, la terapia hipolipemiante con estatinas ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la AR (8,9) y en la prevención del desarrollo de dislipidemia en pacientes con AR (10). En resumen, podemos confirmar que el metabolismo lipídico debe estar implicado en la patogénesis de la AR, lo que conserva la capacidad de diana del fármaco para el descubrimiento terapéutico contra la AR en la clínica, especialmente para pacientes con sobrepeso y dislipidemia (10).

La silimarina, un flavonoide importante del cardo mariano (silimarina), se ha utilizado para tratar muchos trastornos hepáticos, como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la cirrosis y el cáncer de hígado, debido a sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antifibrogénicas. y actividades farmacológicas hipolipemiantes (11).

Sobreexpresión del receptor α del hígado X (LXRα) y varias enzimas lipogénicas clave reguladas por LXRα, incluida la lipoproteína lipasa (LPL), el colesterol 7α y 27α hidroxilasa (CYP7A, CYP27A), la proteína de unión a ácidos grasos de los adipocitos (aP2/FABP4) y los ácidos grasos. translocasa (CD36/FAT), se observaron en ratas AIA, lo que en su mayoría representó la dislipidemia durante el desarrollo de la artritis. La metabolómica, la tecnología de acoplamiento y los resultados bioquímicos indicaron que los efectos antiartritis de la silimarina estaban relacionados con la supresión del LXRα regulado positivamente y el metabolismo anormal de los lípidos. En particular, la activación de LXRα podría potenciar el proceso inflamatorio celular inducido por LPS (lipopolisacárido) a través de la regulación de la vía NF-κB; sin embargo, la supresión del agonismo de LXRα por siRNA o silimarina redujo la translocación nuclear de NF-κB, así como la inducción de citocinas, lo que indica que el agonismo de LXRα es un factor importante para el desarrollo de la artritis y podría ser un objetivo potencial (12). Teniendo en cuenta la prioridad de la silimarina en la seguridad de los medicamentos y el potencial para mejorar el metabolismo de los lípidos, nuestro esfuerzo intentó explorar el potencial terapéutico de la silimarina contra la AR con dislipidemia, el efecto de la silimarina sobre el perfil de lípidos y la lipoproteína lipasa y descifrar los mecanismos moleculares asociados en consecuencia.

El metotrexato ha seguido siendo el "fármaco ancla" para la mayoría de los pacientes desde finales de los años 1980 (13). Sin embargo, a pesar de su uso generalizado y a largo plazo para la AR, el metotrexato induce nefrotoxicidad hepática. En un estudio realizado por Adel A Hagag et al, en 80 niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) recién diagnosticada recibieron 420 mg/día de silimarina en 3 dosis. Las dosis durante una semana después de cada dosis de MTX indican que la silimarina mejoró algunas funciones hepáticas y renales en niños con LLA que recibieron protocolos de quimioterapia basados ​​en MTX. (14).

En el presente estudio, evaluamos el perfil lipídico y las principales enzimas metabólicas lipídicas en pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato y exploramos más a fondo los efectos de la silimarina en la mejora de la artritis, la dislipidemia y el mecanismo subyacente de la silimarina contra la AR a través de la regulación de las lipoproteínas. Metabolismo de lipasa/lípidos, así como efecto de la silimarina sobre la toxicidad hepática y renal del metotrexato.