Effect van silymarin bij patiënten met reumatoïde artritis die worden behandeld met methotrexaat

Reumatoïde artritis (RA) is een auto-immuunziekte waarbij het immuunsysteem per ongeluk de systemen van het gastlichaam aanvalt. De klinische kenmerken ervan worden vaak gekarakteriseerd als chronische synoviale niet-infectieuze ontsteking, kraakbeen en botvernietiging (1). Momenteel kunnen er in de kliniek geen effectieve medicijnen worden gebruikt om RA te genezen. Voor de behandeling van RA omvatten de aanbevolen medicijnen onder meer ziektemodificerende anti-reumatische geneesmiddelen (DMARD's) en biologische middelen, die bedoeld zijn om de remissie van de symptomen te bereiken, maar deze medicijnen veroorzaken ook ernstige bijwerkingen wanneer ze therapeutische efficiëntie uitoefenen (2). Als gevolg van medicijnresistentie en bijwerkingen reageert een groot deel van de RA-patiënten niet effectief op de behandeling en heeft dringend nieuwe medicijnen of therapeutische strategieën nodig.

Ongeveer 60% van de RA-patiënten heeft overgewicht en lijdt aan stofwisselingsstoornissen (3). Klinische kenmerken van de lipidenparadox komen vaak voor bij actieve RA-patiënten, wat leidt tot een hoog risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (4-6). Bovendien is het gedereguleerde lipidenmetabolisme nog steeds aanwezig in het vroege stadium van RA en/of pre-RA (7). De afgelopen jaren is aangetoond dat lipideverlagende therapie met statines effectief is bij de behandeling van RA (8,9) en bij de preventie van de ontwikkeling van dyslipidemie bij RA-patiënten (10). Kortom, we kunnen bevestigen dat het lipidenmetabolisme betrokken moet zijn bij de pathogenese van RA, waardoor de capaciteit voor therapeutische ontdekkingen tegen RA in de kliniek behouden blijft, vooral voor patiënten met overgewicht en dyslipidemie (10).

Silymarine, een belangrijke flavonoïde uit mariadistel (silymarine), is gebruikt voor de behandeling van veel leveraandoeningen, zoals niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), cirrose en leverkanker, op basis van zijn antioxiderende, ontstekingsremmende en antifibrogenetische eigenschappen. en lipidenverlagende farmacologische activiteiten (11).

Overexpressie van lever X-receptor α (LXRα) en verschillende belangrijke lipogene enzymen gereguleerd door LXRα, waaronder lipoproteïnelipase (LPL), cholesterol 7α en 27α-hydroxylase (CYP7A, CYP27A), adipocytvetzuurbindend eiwit (aP2/FABP4) en vetzuur translocase (CD36/FAT), werden waargenomen bij AIA-ratten, die voornamelijk verantwoordelijk waren voor dyslipidemie tijdens de ontwikkeling van artritis. Metabolomics, dockingtechnologie en biochemische resultaten wezen erop dat de antiartritiseffecten van silymarine verband hielden met het onderdrukken van de opwaarts gereguleerde LXRα en het abnormale lipidenmetabolisme. Met name zou activering van LXRα het celontstekingsproces kunnen versterken dat wordt geïnduceerd door LPS (lipopolysacharide) door de regulatie van de NF-KB-route. Onderdrukking van LXRα-agonisme door siRNA of silymarine verminderde echter de nucleaire translocatie van NF-KB en de inductie van stroomafwaartse cytokines, wat erop wijst dat LXRα-agonisme de belangrijke factor is voor de ontwikkeling van artritis en een potentieel doelwit zou kunnen zijn (12). Gezien de prioriteit van silymarine op het gebied van geneesmiddelveiligheid en het potentieel bij het verbeteren van het lipidenmetabolisme, probeerden we daarom het therapeutische potentieel van silymarine tegen RA met dyslipidemie, het effect van silymarine op het lipidenprofiel en lipoproteïnelipase te onderzoeken en de bijbehorende moleculaire mechanismen dienovereenkomstig te ontcijferen.

Methotrexaat is sinds eind jaren tachtig voor de meeste patiënten het ‘ankermedicijn’ gebleven (13). Ondanks het langdurige en wijdverbreide gebruik ervan voor RA induceert methotrexaat echter lever- en nefrotoxiciteit. In een onderzoek uitgevoerd door Adel A. Hagag et al. bij 80 kinderen met nieuw gediagnosticeerde acute lymfoblastische leukemie (ALL) werd 420 mg/dag silymarin toegediend in 3 groepen. doses gedurende één week na elke MTX-dosis geven aan dat Silymarin bepaalde lever- en nierfuncties verbeterde bij kinderen met ALL die op MTX gebaseerde chemotherapieprotocollen kregen (14).

In de huidige studie evalueren we het lipidenprofiel en de belangrijkste lipidenmetabolische enzymen bij patiënten met reumatoïde artritis die worden behandeld met methotrexaat, en onderzoeken we verder de effecten van silymarine bij het verlichten van zowel artritis als dyslipidemie, het onderliggende mechanisme van silymarine tegen RA door de regulatie van lipoproteïne. lipase-/lipidenmetabolisme en het effect van silymarine op de lever- en niertoxiciteit van methotrexaat.