Virkning af Silymarin hos reumatoid arthritispatienter behandlet med methotrexat

Reumatoid arthritis (RA) er en autoimmun lidelse, hvor immunsystemet fejlagtigt angriber værtskroppens systemer. Dets kliniske træk karakteriseres ofte som kronisk synovial ikke-infektiøs inflammation, brusk og knogledestruktion (1). I øjeblikket kan ingen effektive lægemidler bruges til at helbrede RA i klinikken. Til behandling af RA omfatter anbefalede lægemidler sygdomsmodificerende anti-rheumatiske lægemidler (DMARD'er) og biologiske midler, som har til hensigt at opnå remission af symptomer, men disse lægemidler giver også alvorlige bivirkninger, når de udøver terapeutisk effektivitet (2). På grund af lægemiddelresistens og bivirkninger reagerer en stor del af RA-patienter ikke effektivt på behandlingen og har akut brug for nye lægemidler eller terapeutiske strategier.

Cirka 60 % af RA-patienter er overvægtige og lider af stofskifteforstyrrelser (3). Kliniske træk ved lipidparadoks forekommer ofte hos aktive RA-patienter, hvilket fører til høj risiko for udvikling af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet (4-6). Derudover er den deregulerede lipidmetabolisme endnu til stede i det tidlige stadie af RA og/eller præ-RA (7). I de senere år har lipidsænkende behandling med statiner vist sig at være effektiv i RA-behandling (8,9) og til forebyggelse af dyslipidæmiudvikling hos RA-patienter (10). Kort sagt kan vi bekræfte, at lipidmetabolisme skal være impliceret i patogenesen af ​​RA, hvilket bevarer lægemiddelmålets kapacitet til terapeutisk opdagelse mod RA i klinikken, især for overvægtige patienter med dyslipidæmi (10).

Silymarin, en vigtig flavonoid fra marietidsel (silymarin), er blevet brugt til at behandle mange leversygdomme, såsom ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), skrumpelever og leverkræft, baseret på dets antioxidant, anti-inflammation, anti-fibro genetiske og lipidsænkende farmakologiske aktiviteter (11).

Overekspression af lever X-receptor α (LXRa) og adskillige vigtige lipogene enzymer reguleret af LXRa, herunder lipoproteinlipase (LPL), kolesterol 7α og 27α hydroxylase (CYP7A, CYP27A), adipocytfedtsyrebindende protein (aP2/FABP4) og fedtsyre translokase (CD36/FAT) blev observeret i AIA rotter, som for det meste stod for dyslipidæmi under udvikling af gigt. Metabolomics, docking-teknologi og biokemiske resultater indikerede, at anti-arthritis-effekter af silymarin var relateret til undertrykkelse af den opregulerede LXRa og unormal lipidmetabolisme. Navnlig kunne aktivering af LXRa forstærke celle inflammatorisk proces induceret af LPS (Lipopolysaccharide) gennem regulering af NF-KB-vejen, men undertrykkelse af LXRa-agonisme af siRNA eller silymarin reducerede den nukleare translokation af NF-KB såvel som induktionen af ​​nedstrøms cytokiner, hvilket indikerer, at LXRa-agonisme er den vigtige faktor for arthritisudviklingen og kunne være det et potentielt mål (12). I betragtning af silymarins prioritet i lægemiddelsikkerhed og potentialet i at forbedre lipidmetabolisme, forsøgte vores indsats derfor at udforske det terapeutiske potentiale af silymarin mod RA med dyslipidæmi, effekt af silymarin på lipidprofil og lipoproteinlipase og dechifrere associerede molekylære mekanismer i overensstemmelse hermed.

Methotrexat har været "ankerlægemidlet" for de fleste patienter siden slutningen af ​​1980'erne (13). Men på trods af dets langsigtede og udbredte anvendelse til RA, inducerer methotrexat lever- og nefrotoksicitet. I en undersøgelse udført af Adel A Hagag et al modtog 80 børn med nyligt diagnosticeret akut lymfatisk leukæmi (ALL) Silymarin 420 mg/dag i 3 fordelt doser i en uge efter hver MTX-dosis indikerer, at Silymarin forbedrede nogle lever- og nyrefunktioner hos børn med ALL som modtog MTX-baserede kemoterapiprotokoller (14).

I denne undersøgelse evaluerer vi lipidprofilen og de vigtigste lipidmetaboliske enzymer hos patienter med reumatoid arthritis behandlet med methotrexat og undersøger yderligere virkningerne af silymarin til at lindre både arthritis, dyslipidæmi, den underliggende mekanisme for silymarin mod RA gennem reguleringen af ​​lipoprotein lipase/lipidmetabolisme samt effekt af silymarin på methotrexatlever og nyretoksicitet.