原発不明がんにおける抗PD-L1（アテゾリズマブ）と抗TIGIT（チラゴルマブ）による二重免疫チェックポイント阻害の有効性と安全性を評価する第2相臨床試験

包含基準:

● 患者は病理組織学的に未切除、局所進行性、再発性、または転移性の CUP が確認されている必要があります。 患者は登録前に原発腫瘍の発見を試みるために標準的な精密検査を受けていなければなりません。

患者は、少なくとも1系統の全身化学療法に対して難治性または不耐性であるか、細胞傷害性化学療法の適応がない必要があります。

• 患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。これは、少なくとも 1 つの次元（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）で胸部 x で 20 mm 以上（2 cm 以上）正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 -臨床検査によるCTスキャン、MRI、またはキャリパーによる放射線または10mm以上（1cm以上）。
• 年齢 18 歳以上。 18歳未満の患者におけるチラゴルマブとアテゾリズマブの併用に関する投与量や有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されている。
• ECOG パフォーマンス ステータスは 0 ～ 1。

• 患者は、以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能を備えていなければなりません。

  • 顆粒球コロニー刺激因子サポートなしの ANC > 1.5 x 109 /L (1500/L)。
  • リンパ球数 > 0.5 x 109 /L (500/L)。
  • 輸血なしの血小板数 > 100 x 109 /L (100,000/L)。
  • ヘモグロビン > 90 g/L (9 g/dL)。
  • この基準を満たすために患者には輸血が行われる場合があります。
  • AST、ALT、ALP < 2.5 x 正常値の上限 (ULN)。
  • 総ビリルビン < 1.5 x ULN ただし、次の例外があります。
  • 既知のギルバート病患者: 総ビリルビン < 3 x ULN。
  • クレアチニンクリアランス > 45 mL/min (Cockcroft-Gault 式を使用して計算)。
  • 血清アルブミン > 25 g/L (2.5 g/dL)。
  • 抗凝固療法を受けていない患者の場合: INR および aPTT < 1.5 x ULN。
  • 抗凝固療法を受けている患者の場合: 安定した抗凝固療法。

得られる結果との相関分析のためにアーカイブ組織または新鮮な組織を提供できます。

• スクリーニング時の HIV 検査が陰性。ただし、以下の例外があります。スクリーニング時に HIV 検査が陽性の個人は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4+ T 細胞数が 200/L 以上で、ウイルス量が検出不可能である場合に限り、適格です。
• スクリーニング時の B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 検査が陰性

• スクリーニング時の B 型肝炎表面抗体 (HBsAb) 検査陽性、または以下のいずれかを伴うスクリーニング時の HBsAb 陰性:

  • 総 B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) は陰性。
  • 総 HBcAb 検査陽性、その後の定量的 B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA < 500 IU/mL。
  • HBV DNA検査は、HBs抗原検査が陰性、HBsAb検査が陰性、総HBcAb検査が陽性の患者にのみ実施されます。

• スクリーニング時の C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体検査が陰性、またはスクリーニング時の HCV 抗体検査陽性後に HCV RNA 検査が陰性

  - HCV RNA 検査は、HCV 抗体検査が陽性の患者に対してのみ実施されます。

• 脳転移を治療した患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に適格となる。

悪性腫瘍の既往または併発があり、自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、この試験の対象となります。

• 心疾患の既知の病歴や現在の症状、または心毒性物質による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験の参加資格を得るには、患者はクラス 2B 以上である必要があります。
• 妊娠中または授乳中の患者。
• 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

• 妊娠の可能性のある女性の場合: 禁欲を続ける(異性間性交を控える)、または避妊を使用することに同意する:

  • 女性は、治療期間中およびチラゴルマブの最終投与後90日間、アテゾリズマブの最終投与から5か月後まで、禁欲を続けるか、失敗率が年間1%未満の避妊法を使用しなければなりません。
  • 女性が初経後であり、閉経後の状態に達しておらず（閉経以外の原因が特定されていない無月経が連続12か月以上続いている）、避妊手術（卵巣、卵巣の摘出など）を受けていない場合、その女性は妊娠の可能性があるとみなされる。卵管および/または子宮）または研究者によって決定された別の原因（ミュラー管無形成など）。 この定義によれば、卵管結紮のある女性は妊娠の可能性があると考えられます。 出産の可能性の定義は、地域のガイドラインや規制に合わせて調整される場合があります。
  • 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊具、銅製子宮内避妊具などがあります。

性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、または排卵後の方法）や離脱は、適切な避妊方法ではありません。 地域のガイドラインや規制に従って必要な場合は、地域で認められている適切な避妊方法と禁欲の信頼性に関する情報が地域のインフォームド・コンセントフォームに記載されます。

男性の場合: 以下に定義するように、禁欲を続ける (異性間性交を控える) かコンドームを使用することに同意し、精子提供を控えることに同意する。

• 妊娠の可能性のある女性パートナーの場合、外科的に不妊ではない男性は、最後の避妊後90日間、禁欲を続けるか、コンドームと追加の避妊法を使用する必要があり、これらを併用すると、治療期間中の失敗率が年間1%未満になります。チラゴルマブの用量。 男性はこの期間中は精子の提供を控えなければなりません。
• 妊娠中の女性パートナーの場合、男性はチラゴルマブの最終投与後90日間、治療期間中は禁欲を続けるかコンドームを使用する必要があり、パクリタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カルボプラチン、またはシスプラチンの最終投与後は現地ラベルの要件に従ってください。胚の露出を避けるため。
• 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、または排卵後の方法）や離脱は、適切な避妊方法ではありません。 地域のガイドラインや規制に従って必要な場合は、地域で認められている適切な避妊方法と禁欲の信頼性に関する情報が地域のインフォームド・コンセントフォームに記載されます。

コホート A の場合: 患者は、免疫富化 (IE/F) サブタイプまたは免疫富化、非線維性 (IE) サブタイプのいずれかを示すボストンジーン腫瘍ポートレート検査を受ける必要があります。

● コホート B の場合: 患者は、線維性 (F) または砂漠 (D) サブタイプのいずれかを示す BostonGene Tumor Portrait 検査を受ける必要があります。

除外基準:

• 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、LAG-3阻害剤、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激を特異的に標的とするその他の抗体または薬剤による治療を受けた患者または免疫チェックポイント経路。
• 脱毛症、臨床的に重大ではない事象、または無症候性の臨床検査値異常を除き、以前の抗がん剤治療による有害事象から回復していない患者（つまり、NCI CTCAE v5.0グレード1を超える残存毒性がある）。
• 他の治験薬の投与を受けている患者。
• 免疫療法、化学療法、放射線療法などの肺がんに対する以前の治療歴がある
• 軟髄膜疾患の病歴

• 制御不能な腫瘍関連の痛み

  • 鎮痛剤を必要とする患者は、研究開始時に安定した処方を受けていなければなりません。
  • 緩和放射線療法の対象となる症候性病変（例、骨転移または神経衝突を引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 必要な最低回復期間はありません。
  • さらなる成長に伴って機能障害や難治性の痛みを引き起こす可能性が高い無症候性の転移病変（例、現在脊髄圧迫と関連していない硬膜外転移）は、登録前に適切であれば局所領域療法を検討する必要があります。
• 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水を繰り返しのドレナージ手順（月に 1 回以上の頻度）を必要とする患者。留置カテーテル（PleurX など）を使用する患者は許可されます。
• 制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム > 1.5 mmol/L、カルシウム <12 mg/dL、または修正血清カルシウム > ULN）

重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または既往歴、または多発性硬化症（例外を除く）以下にリストされています:

自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンを投与されている患者が研究の対象となる。 インスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が研究の対象となる。

湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外される）は、以下の条件をすべて満たす限り、研究の対象となります。

• 発疹は体表面積の 10% 未満を覆う必要があります。
• 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とします。

• 「過去 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 線照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪は発生していません。」

  • -特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、またはスクリーニング胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠
  • 活動性結核 研究治療開始前3ヶ月以内の重篤な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害など）、不安定不整脈、または不安定狭心症
  • 付録 A に詳述されている禁止薬物を服用している患者。
  • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染し、6か月以内にウイルス量が検出されず、効果的な抗レトロウイルス療法を受けている患者がこの試験の対象となる。
  • 研究要件の遵守を制限するような精神疾患/社会的状況を抱えている患者。
  • -スクリーニング前5年以内の原発不明がん以外の悪性腫瘍の病歴。ただし、適切に治療された上皮内がんなど、転移または死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍（例：5年OS率＞90％）を除く。子宮頸部、非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺癌、上皮内乳管癌、またはステージ I の子宮癌
  • -治験治療開始前4週間以内の重度感染症（感染症の合併症、菌血症、重度の肺炎、または患者の安全に影響を与える可能性のある活動性感染症による入院を含むがこれらに限定されない）

  • -治験治療開始前2週間以内の経口または静注治療用抗生物質による治療

    - 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は研究の対象となります。

  • 全身免疫抑制を必要とする制御不能な自己免疫疾患の病歴のある患者。
  • -治験治療の最初の投与前の4週間以内に大規模な手術（開頭術、開胸術、または開腹術）を受けた、または治験期間中に大規模な手術を受ける予定がある。
  • 進行中の、または管理が不十分な重篤な感染症を患っている。
  • 症候性うっ血性心不全（NYHA クラス II ～ IV）、または症候性または制御不良の不整脈がある。
  • 同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既知の既往歴がある。
  • -治験治療開始前4週間以内に弱毒生ワクチンによる治療、または治験治療中にそのようなワクチンの必要性が予測される、チラゴルマブの最終投与後90日以内、またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内に投与された患者

  • スクリーニング時のエプスタイン・バーウイルス（EBV）ウイルスカプシド抗原免疫グロブリンM（IgM）検査陽性

    - 急性感染または慢性活動性感染の疑いをスクリーニングするために、臨床的に示されているとおり、EBV ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査を実施する必要があります。 EBV PCR検査陽性の患者は除外される。

  • -登録前6か月以内に、心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害、または一過性脳虚血発作を含む動脈血栓塞栓性イベントを起こした。
  • -登録前3か月以内に臨床的に重大な深部静脈血栓症、肺塞栓症、またはその他の重篤な血栓塞栓症の病歴がある（移植可能なポートまたはカテーテル関連の血栓症、または症状がなくスキャンで検出された偶発的な肺塞栓症または表在静脈血栓症は考慮されません） 「重篤な」血栓塞栓症であること）。

7日以上の継続的な非経口栄養を必要とするなど、重度の栄養失調がある。

栄養失調の静脈内治療を受け、治験治療の初回投与の4週間以上前に終了した患者が認められる。

• 肝性脳症、肝腎症候群、またはチャイルド・ピュー・クラスBまたはCの肝硬変を患っている。
• 腸閉塞または以下の疾患の既往歴がある：炎症性腸疾患、広範な腸切除術（慢性下痢を伴う結腸の部分切除術または広範な小腸切除術）、クローン病、または潰瘍性大腸炎。
• -治験薬関連リスクの増加、治験結果の解釈への妨害などの結果を引き起こす可能性のある急性または慢性疾患、精神障害、または検査異常を患っている、またはその他の点で治験責任医師によって治験に参加する資格がないとみなされている。
• -キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴。
• -治験治療開始前4週間以内または5薬物消失半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびIL-2を含むがこれらに限定されない）による治療。

-治験治療開始前2週間以内の全身免疫抑制剤（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子[TNF-]剤を含むがこれらに限定されない）による治療、または必要が予想される場合研究治療中の全身性免疫抑制剤の投与については、以下の例外を除きます。

• 急性の低用量の全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた患者が研究の対象となる。

• ミネラロコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者が研究の対象となる。

  • -チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物、またはアテゾリズマブまたはチラゴルマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
  • -患者が研究中に受ける可能性のある化学療法レジメンの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症
  • -チラゴルマブの最終投与後90日以内、またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内の妊娠中または授乳中、または治験治療中に妊娠する予定のある患者。

• 妊娠の可能性のある女性は、治験治療開始前14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。

  • 患者は、付録 A に詳述されている禁止されている治療法を併用してはなりません。