2. fázisú klinikai vizsgálat az anti-PD-L1 (atezolizumab) és az anti-TIGIT (tiragolumab) kettős immunellenőrzési pont gátlás hatékonyságának és biztonságosságának értékelése ismeretlen elsődleges rák esetén

Bevételi kritériumok:

● A betegeknek kórszövettanilag igazolt nem reszekált, lokálisan előrehaladott, recidiváló vagy metasztatikus CUP-vel kell rendelkezniük. A betegeknek standard vizsgálaton kell átesniük, hogy megpróbálják megtalálni az elsődleges daganatot a felvétel előtt.

A betegeknek refrakternek vagy intoleránsnak kell lenniük a szisztémás kemoterápia legalább egy vonalára, vagy nem jogosultak citotoxikus kemoterápiára.

• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomópontos elváltozások esetében a leghosszabb átmérő, a csomóponti elváltozások esetében pedig a rövid tengely) ≥20 mm (≥2 cm) mellkas x méretben. -sugárral vagy ≥10 mm-rel (≥1 cm) CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján.
• Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a tiragolumab és atezolizumab kombinációs alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1.

• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • ANC > 1,5 x 109 /L (1500/L) granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül.
  • Limfocitaszám > 0,5 x 109 /L (500/L).
  • Thrombocytaszám > 100 x 109 /L (100 000/L) transzfúzió nélkül.
  • Hemoglobin > 90 g/l (9 g/dl).
  • Ennek a kritériumnak a teljesítése érdekében a betegek transzfúziót kaphatnak.
  • AST, ALT és ALP < 2,5-szerese a normál felső határának (ULN).
  • Összes bilirubin < 1,5 x ULN, a következő kivétellel:
  • Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: összbilirubin < 3 x ULN.
  • Kreatinin-clearance > 45 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva).
  • Szérum albumin > 25 g/l (2,5 g/dl).
  • Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél: INR és aPTT < 1,5 x ULN.
  • Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés.

Képes archivált vagy friss szöveteket szolgáltatni a korrelatív elemzéshez elérhető eredményekkel.

• Negatív HIV-teszt a szűréskor, a következő kivétellel: a szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező személyek jogosultak arra, hogy antiretrovirális kezelés alatt stabilak, CD4+ T-sejtszámuk > 200/l, és vírusterhelésük nem mutatható ki.
• Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor

• Pozitív hepatitis B felületi antitest (HBsAb) teszt a szűréskor, vagy negatív HBsAb a szűréskor, a következők valamelyikével:

  • Negatív teljes hepatitis B core antitest (HBcAb).
  • Pozitív teljes HBcAb teszt, majd kvantitatív hepatitis B vírus (HBV) DNS < 500 NE/ml.
  • A HBV DNS-tesztet csak azoknál a betegeknél végezzük el, akiknek a HBsAg-tesztje negatív, a HBsAb-tesztje negatív és a teljes HBcAb-tesztje pozitív.

• Negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV RNS teszt követ a szűréskor

  - A HCV RNS-tesztet csak azoknál a betegeknél végezzük el, akiknél pozitív a HCV antitestteszt.

• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progressziót.

Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságossági vagy hatásossági értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.

• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezniük a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük.
• Terhes vagy szoptató betegek.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy tartózkodnak (tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátlást alkalmaznak:

  • A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, amelyek sikertelenségének aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt, valamint a tiragolumab utolsó adagja után 90 napig, 5 hónappal az atezolizumab utolsó adagja után.
  • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (> 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (azaz petefészkek eltávolítása, petevezeték eltávolítása). csövek és/vagy méh) vagy a vizsgáló által meghatározott más ok (pl. Mülleri-agenesis). E meghatározás szerint a petevezeték-lekötéssel rendelkező nő fogamzóképesnek minősül. A fogamzóképes kor meghatározása módosítható a helyi irányelvekhez vagy előírásokhoz való igazodás érdekében.
  • Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök.

A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer. Ha a helyi irányelvek vagy előírások megkövetelik, a helyileg elismert megfelelő fogamzásgátlási módszereket és az absztinencia megbízhatóságára vonatkozó információkat a helyi tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap ismerteti.

Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy óvszert használ, és beleegyezik, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

• Fogamzóképes korú női partner esetén a műtétileg nem steril férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt, 90 napig az utolsó kezelés után. adag tiragolumab. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermaadástól ugyanebben az időszakban.
• Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés időtartama alatt a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napig, valamint a helyi előírások szerint a paklitaxel, pemetrexed, gemcitabin, karboplatin vagy ciszplatin utolsó adagja után. hogy elkerülje az embrió feltárását.
• A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer. Ha a helyi irányelvek vagy előírások megkövetelik, a helyileg elismert megfelelő fogamzásgátlási módszereket és az absztinencia megbízhatóságára vonatkozó információkat a helyi tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap ismerteti.

Az A kohorsz esetében: A betegeknek BostonGene Tumor Portré tesztet kell végezniük, amely immunerősített (IE/F) vagy immunrendszerrel dúsított, nem fibrotikus (IE) altípusokat mutat ki.

● B kohorsz esetén: A betegeknek BostonGene Tumor Portré tesztet kell végezniük, amely kimutatja a fibrotikus (F) vagy a sivatagi (D) altípust.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, LAG-3-inhibitor vagy anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel kezeltek, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt célozza vagy immunellenőrző pályák.
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz reziduális toxicitásuk > NCI CTCAE v5.0 1. fokozat), kivéve az alopecia, a klinikailag nem jelentős események vagy a tünetmentes laboratóriumi eltérések.
• Olyan betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• A tüdőrák bármely korábbi terápiája, beleértve az immunterápiát, kemoterápiát vagy sugárterápiát
• Leptomeningealis betegség története

• Kontrollálatlan daganatos fájdalom

  • A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk.
  • A palliatív sugárkezelésre alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a felvétel előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyítani a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak.
  • A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznának a további növekedéssel (pl. epidurális áttétek, amelyek jelenleg nem kapcsolódnak gerincvelő-kompresszióhoz), mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását a beiratkozás előtt.
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites (havonta egyszer vagy gyakrabban) Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek.
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium <12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)

Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex, az alábbiakban felsorolt ​​kivételekkel:

Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.

Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

• A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie.
• A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség.

• „Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.

  • Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi CT-vizsgálaton
  • Aktív tuberkulózis Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például a New York Heart Association II. vagy annál nagyobb osztályú szívbetegség, szívinfarktus vagy agyi érkatasztrófa) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
  • Azok a betegek, akik az A. függelékben leírtak szerint tiltott gyógyszereket szednek.
  • A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban, ha hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett.
  • Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
  • A szűrést megelőző 5 éven belül ismeretlen elsődleges daganattól eltérő rosszindulatú daganatok előfordulása a kórelőzményben, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS-arány > 90%), mint például megfelelően kezelt in situ carcinoma méhnyak, nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma vagy I. stádiumú méhrák
  • Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás vagy bármely olyan aktív fertőzés miatti kórházi kezelést, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát

  • Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül

    - Profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak a vizsgálatra.

  • Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében szisztémás immunszuppressziót igénylő, kontrollálatlan autoimmun betegségek szerepelnek.
  • A vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül jelentős műtéten (koponya-, mellkasi vagy laparotomián) esett át, vagy a vizsgálat során jelentős műtétet terveznek rajta.
  • Aktív vagy rosszul kontrollált súlyos fertőzései vannak.
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV. osztály) vagy tüneti vagy rosszul kontrollált aritmiája van.
  • Ismert allogén szervtranszplantáció vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció.
  • Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének feltételezése a vizsgálati kezelés során, a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napon belül, vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül

  • Pozitív Epstein-Barr vírus (EBV) vírus kapszid antigén immunglobulin M (IgM) teszt a szűréskor

    - A klinikai indikációknak megfelelően EBV polimeráz láncreakció (PCR) tesztet kell végezni az akut fertőzés vagy a feltételezett krónikus aktív fertőzés szűrésére. A pozitív EBV PCR-teszttel rendelkező betegek kizárásra kerülnek.

  • Bármilyen artériás thromboemboliás eseménye volt a felvételt megelőző 6 hónapon belül, beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, az agyi érkatasztrófát vagy az átmeneti agyi ischaemiás rohamot.
  • Klinikailag jelentős mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy egyéb súlyos thromboemboliás esemény a kórelőzményében szerepel a felvételt megelőző 3 hónapon belül (ha beültethető porttal vagy katéterrel kapcsolatos trombózist vagy véletlen tüdőembóliát észleltek a szkennelés során tünetek nélkül, vagy felületes vénás trombózis nem számít hogy „súlyos” thromboembolia).

Jelentős alultápláltságban szenved, például folyamatos parenterális táplálást igényel ≥7 napig.

Megengedett azok, akik intravénás kezelésben részesültek alultápláltság miatt, amely több mint 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt véget ért.

• Hepatikus encephalopathiában, hepatorenalis szindrómában vagy Child-Pugh B vagy C osztályú cirrhosisban szenved.
• Bélelzáródása van, vagy a kórelőzményében szerepel a következő betegségek bármelyike: gyulladásos bélbetegség, kiterjedt bélreszekció (részleges colectomia vagy kiterjedt vékonybél-resectio, amelyet krónikus hasmenés kísér), Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás.
• Akut vagy krónikus betegsége, pszichiátriai rendellenessége vagy laboratóriumi eltérése van, amely a következő következményekkel járhat: fokozott vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos kockázatok, vagy a vizsgálati eredmények értelmezésének megzavarása, vagy a vizsgálatban való részvételre a vizsgálók más módon alkalmatlannak tartják.
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az IL-2-t) végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb).

Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor- [TNF-] ágenseket) a vizsgálati kezelés megkezdése vagy a szükségesség előrejelzése előtt 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

• A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén).

• A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.

  • Ismert túlérzékenység kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab vagy tiragolumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
  • Ismert allergia vagy túlérzékenység a kemoterápia bármely összetevőjével szemben, amelyet a beteg kaphat a vizsgálat során
  • Terhesség vagy szoptatás, vagy terhességi szándék a vizsgálati kezelés alatt, a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napon belül vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül.

• A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.

  • A betegek nem használhatják egyidejűleg az A. függelékben részletezett tiltott terápiák egyikét sem.