알려지지 않은 원발성 암에서 항PD-L1(아테졸리주맙)과 항TIGIT(티라골루맙)을 이용한 이중 면역관문 억제의 유효성과 안전성을 평가하는 2상 임상시험

포함 기준:

● 환자는 조직병리학적으로 확인된 절제되지 않은, 국소적으로 진행된, 재발성 또는 전이성 CUP가 있어야 합니다. 환자는 등록 전에 원발 종양을 찾기 위해 표준 정밀 검사를 받아야 합니다.

환자는 적어도 한 가지 전신 화학요법에 불응성 또는 불내성이어야 하며, 세포독성 화학요법에 부적격해야 합니다.

• 환자는 최소 한 차원(비결절 병변의 경우 기록할 최장 직경, 결절 병변의 단축)에서 흉부 x ≥20mm(≥2cm)로 정확하게 측정할 수 있는 최소 하나의 병변으로 정의되는 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다. -레이 또는 임상 검사에 의한 CT 스캔, MRI 또는 ​​캘리퍼스의 경우 ≥10mm(≥1cm).
• 연령 ≥18세. 현재 18세 미만 환자에 대한 아테졸리주맙과 티라골루맙의 병용 사용에 대한 투여량이나 부작용 데이터가 없기 때문에 어린이는 이 연구에서 제외됩니다.
• ECOG 수행 상태는 0-1입니다.

• 환자는 아래에 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 과립구 집락 자극 인자 지원 없이 ANC > 1.5 x 109/L(1500/L).
  • 림프구 수 > 0.5 x 109/L(500/L).
  • 수혈 없이 혈소판 수 > 100 x 109 /L(100,000/L).
  • 헤모글로빈 > 90g/L(9g/dL).
  • 환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 있습니다.
  • AST, ALT 및 ALP < 2.5 x 정상 상한(ULN).
  • 다음을 제외하고 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN:
  • 길버트병이 알려진 환자: 총 빌리루빈 < 3 x ULN.
  • 크레아티닌 청소율 > 45mL/분(Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산).
  • 혈청 알부민 > 25g/L(2.5g/dL).
  • 치료적 항응고제를 투여받지 않는 환자의 경우: INR 및 aPTT < 1.5 x ULN.
  • 치료적 항응고제를 투여받는 환자의 경우: 안정적인 항응고제 처방.

얻을 수 있는 결과와 상관 분석을 위해 보관된 조직이나 신선한 조직을 제공할 수 있습니다.

• 다음과 같은 예외를 제외하고 스크리닝 시 HIV 테스트 음성: 스크리닝 시 HIV 테스트에서 양성인 개인은 항레트로바이러스 치료에 안정적이고 CD4+ T 세포 수가 200/L 이상이고 바이러스 부하가 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다.
• 선별검사 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 음성 검사

• 스크리닝 시 B형 간염 표면 항체(HBsAb) 검사 양성, 또는 다음 중 하나를 동반한 스크리닝 시 HBsAb 음성:

  • 음성 B형 간염 핵심 항체(HBcAb).
  • 총 HBcAb 검사에서 양성 반응을 보인 후 B형 간염 바이러스(HBV) DNA < 500 IU/mL의 정량적 결과가 나왔습니다.
  • HBV DNA 검사는 HBsAg 검사 음성, HBsAb 검사 음성, 총 HBcAb 검사 양성인 환자에게만 시행됩니다.

• 스크리닝 시 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 검사 음성, 또는 스크리닝 시 HCV 항체 검사 양성 후 HCV RNA 검사 음성

  - HCV RNA 검사는 HCV 항체 검사가 양성인 환자에 한해 시행됩니다.

• 치료받은 뇌 전이 환자는 중추신경계(CNS) 중심 치료 후 후속 뇌 영상에서 진행의 증거가 보이지 않는 경우 적격합니다.

자연사 또는 치료가 조사 요법의 안전성 또는 유효성 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 현재 악성 종양이 있는 환자가 이 시험에 참여할 수 있습니다.

• 심장 질환의 병력 또는 현재 증상이 있거나 심장 독성 약물 치료 병력이 있는 환자는 뉴욕 심장 협회 기능 분류를 사용하여 심장 기능에 대한 임상 위험 평가를 받아야 합니다. 이 임상시험에 참여하려면 환자는 클래스 2B 이상이어야 합니다.
• 임신 또는 수유중인 환자.
• 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지.

• 가임 여성의 경우: 금욕(이성애 성관계 자제) 또는 피임법 사용에 동의:

  • 여성은 치료 기간 동안과 티라골루맙 최종 투여 후 90일, 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 동안 실패율이 연간 1% 미만인 금욕을 유지하거나 피임법을 사용해야 합니다.
  • 초경 후이고, 폐경 후 상태(폐경 이외의 확인된 원인 없이 12개월 연속 무월경이 지속됨)에 이르지 않았으며, 외과적 불임 수술(예: 난소 제거, 나팔관 수술)을 받지 않은 여성은 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 난관 및/또는 자궁) 또는 연구자가 판단한 다른 원인(예: 뮐러식 무형성). 이 정의에 따르면, 난관 결찰을 받은 여성은 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 가임 가능성의 정의는 현지 지침이나 규정에 맞춰 조정될 수 있습니다.
  • 연간 실패율이 1% 미만인 피임 방법의 예로는 양측 난관 결찰, 남성 불임술, 배란을 억제하는 호르몬 피임약, 호르몬 방출 자궁내 장치, 구리 자궁내 장치 등이 있습니다.

금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자가 선호하는 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란 후 방법)과 금욕은 적절한 피임법이 아닙니다. 현지 지침이나 규정에 따라 필요한 경우, 현지에서 인정된 적절한 피임 방법과 금욕의 신뢰성에 대한 정보가 현지 사전 동의서에 설명됩니다.

남성의 경우: 아래 정의된 대로 금욕(이성애 성교 자제) 또는 콘돔 사용에 동의하고 정자 기증을 삼가는 데 동의합니다.

• 가임기 여성 파트너와 함께, 수술적으로 불임이 아닌 남성은 금욕을 유지하거나 콘돔과 추가 피임 방법을 사용해야 하며, 이 방법을 사용하면 치료 기간 동안(최종 치료 후 90일 동안) 연간 < 1%의 실패율을 초래합니다. 티라골루맙의 복용량. 남성은 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가해야 합니다.
• 임신한 여성 파트너가 있는 경우, 남성은 티라골루맙 최종 투여 후 90일 동안 치료 기간 동안 금욕을 유지하거나 콘돔을 사용해야 하며, 파클리탁셀, 페메트렉시드, 젬시타빈, 카보플라틴 또는 시스플라틴 최종 투여 후 현지 라벨의 요구 사항에 따라야 합니다. 배아 노출을 피하기 위해.
• 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자가 선호하는 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란 후 방법)과 금욕은 적절한 피임법이 아닙니다. 현지 지침이나 규정에 따라 필요한 경우, 현지에서 인정된 적절한 피임 방법과 금욕의 신뢰성에 대한 정보가 현지 사전 동의서에 설명됩니다.

코호트 A의 경우: 환자는 면역 강화(IE/F) 또는 면역 강화, 비섬유증(IE) 하위 유형을 입증하는 BostonGene Tumor Portrait 테스트를 받아야 합니다.

● 코호트 B의 경우: 환자는 섬유성(F) 또는 사막성(D) 하위 유형을 보여주는 BostonGene Tumor Portrait 테스트를 받아야 합니다.

제외 기준:

• 항PD-1, 항PD-L1, 항PD-L2, LAG-3 억제제, 항CTLA-4 항체 또는 T세포 공동자극을 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체나 약물로 치료를 받은 환자 또는 면역 체크포인트 경로.
• 탈모증, 임상적으로 중요하지 않은 사건 또는 무증상 실험실 이상을 제외하고 이전 항암 치료로 인해 부작용(즉, 잔류 독성 > NCI CTCAE v5.0 Grade 1을 가짐)에서 회복되지 않은 환자.
• 다른 임상시험용 제제를 투여받고 있는 환자.
• 면역요법, 화학요법 또는 방사선요법을 포함한 폐암에 대한 이전 치료
• 연수막병의 병력

• 조절되지 않는 종양 관련 통증

  • 진통제가 필요한 환자는 연구 시작 시 안정적인 처방을 받고 있어야 합니다.
  • 완화적 방사선 치료가 가능한 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 등록 전에 치료해야 합니다. 환자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다. 필요한 최소 복구 기간은 없습니다.
  • 추가 성장으로 인해 기능적 결함이나 난치성 통증(예: 현재 척수 압박과 연관되지 않은 경막외 전이)을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변은 등록 전에 적절한 경우 국소 부위 치료를 고려해야 합니다.
• 조절되지 않는 흉막 삼출, 심낭 삼출 또는 반복적인 배액 절차(월 1회 이상)가 필요한 복수 유치 카테터(예: PleurX)가 있는 환자는 허용됩니다.
• 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 > 1.5mmol/L, 칼슘 <12mg/dL 또는 교정된 혈청 칼슘 > ULN)

중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 , 또는 다발성 경화증(아래 나열된 예외 제외):

자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있고 갑상선 대체 호르몬을 복용 중인 환자가 연구 대상입니다. 인슐린 요법을 받고 있는 조절된 제1형 당뇨병 환자가 연구에 참여할 수 있습니다.

습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부과적 징후만 있는 백반증이 있는 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건이 모두 충족되는 경우 연구에 참여할 수 있습니다.

• 발진은 신체 표면적의 < 10%를 차지해야 합니다.
• 질병은 기준선에서 잘 조절되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.

• '지난 12개월 이내에 솔라렌과 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구용 칼시뉴린 억제제, 고효능 또는 경구용 코르티코스테로이드를 필요로 하는 기저 질환의 급성 악화는 발생하지 않았습니다.

  • 특발성 폐섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 선별 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴의 증거
  • 활동성 결핵 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 심각한 심혈관 질환(예: 뉴욕심장협회 Class II 이상의 심장 질환, 심근경색 또는 뇌혈관 사고), 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증
  • 부록 A에 명시된 금지 약물을 복용하고 있는 환자.
  • 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 환자는 효과적인 항레트로바이러스 치료를 받고 있으며 6개월 이내에 바이러스 양이 검출되지 않는 경우 이 시험에 참여할 수 있습니다.
  • 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황이 있는 환자.
  • 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 악성 종양(예: 5년 OS 비율 > 90%)을 제외하고, 스크리닝 전 5년 이내에 알려지지 않은 원발성 암 이외의 악성 종양 병력(예: 적절하게 치료된 상피내 암종) 자궁경부, 비흑색종 피부암, 국소 전립선암, 상피내관암종, 또는 1기 자궁암
  • 연구 치료 시작 전 4주 이내에 심각한 감염(감염 합병증, 균혈증 또는 중증 폐렴으로 인한 입원, 또는 환자 안전에 영향을 미칠 수 있는 모든 활동성 감염을 포함하되 이에 국한되지 않음)

  • 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제로 치료

    - 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.

  • 전신 면역억제가 필요한 조절되지 않는 자가면역질환의 병력이 있는 환자.
  • 첫 번째 연구 치료제 투여 전 4주 이내에 대수술(개두술, 개흉술 또는 개복술)을 받았거나 시험 기간 동안 대수술을 받을 예정입니다.
  • 활성 상태이거나 제대로 통제되지 않은 심각한 감염이 있습니다.
  • 증상이 있는 울혈성 심부전(NYHA Class II-IV) 또는 증상이 있거나 제대로 조절되지 않는 부정맥이 있는 경우.
  • 동종 장기 이식 또는 동종 조혈 줄기세포 이식의 병력이 있는 것으로 알려져 있습니다.
  • 연구 치료 시작 전 4주 이내에 약독화 생백신으로 치료하거나, 연구 치료 중 그러한 백신이 필요할 것으로 예상되는 경우, 티라골루맙 최종 투여 후 90일 이내, 또는 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 이내에

  • 스크리닝 시 엡스타인-바 바이러스(EBV) 바이러스 캡시드 항원 면역글로불린 M(IgM) 검사 양성

    - 급성 감염 또는 의심되는 만성 활동성 감염을 선별하기 위해 임상적으로 지시된 대로 EBV 중합효소연쇄반응(PCR) 검사를 수행해야 합니다. EBV PCR 검사에서 양성인 환자는 제외됩니다.

  • 등록 전 6개월 이내에 심근경색, 불안정 협심증, 뇌혈관 사고 또는 일과성 뇌허혈 발작을 포함한 동맥 혈전색전증 사건이 있었던 경우.
  • 등록 전 3개월 이내에 임상적으로 유의미한 심부정맥 혈전증, 폐색전증 또는 기타 심각한 혈전색전증 사건의 병력이 있는 경우(이식형 포트 또는 카테터 관련 혈전증이 있거나 스캔에서 증상 없이 발견된 우발적 폐색전증이 있거나 표재성 정맥 혈전증은 고려되지 않음) "심각한" 혈전색전증인 경우)

7일 이상 지속적인 비경구 영양공급이 필요한 등 심각한 영양실조가 있는 경우.

연구 치료의 첫 번째 투여 전 4주 이상 전에 종료된 영양실조에 대한 정맥 주사 치료를 받은 사람들은 허용됩니다.

• Child-Pugh Class B 또는 C의 간성 뇌병증, 간신증후군 또는 간경변증이 있는 경우.
• 장 폐쇄 또는 다음 질환 중 하나의 병력이 있는 경우: 염증성 장질환, 광범위한 장 절제술(만성 설사를 동반한 부분 대장절제술 또는 광범위한 소장 절제술), 크론병 또는 궤양성 대장염.
• 다음과 같은 결과를 초래할 수 있는 급성 또는 만성 질환, 정신 질환 또는 검사실 이상이 있는 경우: 임상시험용 약물 관련 위험 증가, 임상시험 결과 해석 방해, 또는 달리 연구자가 임상시험 참여에 부적격하다고 간주하는 경우.
• 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력.
• 연구 치료 시작 전 4주 또는 5회의 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 전신 면역자극제(인터페론 및 IL-2를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료.

연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양괴사인자-[TNF-] 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료하거나 필요할 것으로 예상되는 경우 다음과 같은 예외를 제외하고, 연구 치료 중 전신 면역억제 약물의 경우:

• 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 전신 면역억제제의 1회 펄스 투여(예: 조영제 알레르기에 대해 48시간 코르티코스테로이드)를 받은 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.

• 미네랄코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이나 천식을 위한 코르티코스테로이드, 기립성 저혈압이나 부신 기능 부전을 위한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.

  • 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품이나 아테졸리주맙 또는 티라골루맙 제제의 모든 성분에 대한 과민증이 있는 것으로 알려져 있습니다.
  • 연구 기간 동안 환자가 받을 수 있는 화학 요법의 모든 구성 요소에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증
  • 티라골루맙 최종 투여 후 90일 이내 또는 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 이내, 임신 또는 모유수유 또는 연구 치료 중 임신할 의도가 있는 경우.

• 가임기 여성은 연구 치료 시작 전 14일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다.

  • 환자는 부록 A에 자세히 설명된 금지된 치료법을 동시에 사용할 수 없습니다.