Um ensaio clínico de fase 2 que avalia a eficácia e segurança da inibição dupla do ponto de verificação imunológico com anti-PD-L1 (atezolizumabe) e anti-TIGIT (tiragolumabe) em câncer primário desconhecido

Critérios de inclusão:

● Os pacientes devem ter CUP não ressecado, localmente avançado, recorrente ou metastático confirmado histopatologicamente. Os pacientes devem ter sido submetidos a exames padrão para tentar encontrar o tumor primário antes da inscrição.

Os pacientes devem ser refratários ou intolerantes a pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica ou inelegíveis para quimioterapia citotóxica.

• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) no tórax x -ray ou ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou calibradores por exame clínico.
• Idade ≥18 anos. Como não há dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso de tiragolumabe em combinação com atezolizumabe em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG de 0-1.

• Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • CAN > 1,5 x 109 /L (1500/L) sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos.
  • Contagem de linfócitos > 0,5 x 109 /L (500/L).
  • Contagem de plaquetas > 100 x 109/L (100.000/L) sem transfusão.
  • Hemoglobina > 90 g/L (9 g/dL).
  • Os pacientes podem receber transfusão para atender a esse critério.
  • AST, ALT e ALP <2,5 x limite superior do normal (LSN).
  • Bilirrubina total < 1,5 x LSN com a seguinte exceção:
  • Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina total <3 x LSN.
  • Clearance de creatinina > 45 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault).
  • Albumina sérica > 25 g/L (2,5 g/dL).
  • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR e aPTT < 1,5 x LSN.
  • Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável.

É capaz de fornecer tecidos de arquivo ou frescos para análise correlativa com resultados obtidos.

• Teste de HIV negativo na triagem, com a seguinte exceção: indivíduos com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​em terapia antirretroviral, tenham contagem de células T CD4+ > 200/L e tenham carga viral indetectável.
• Teste negativo do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem

• Teste positivo de anticorpos de superfície da hepatite B (HBsAb) na triagem, ou HBsAb negativo na triagem acompanhado por um dos seguintes:

  • Anticorpo total negativo para hepatite B (HBcAb).
  • Teste HBcAb total positivo seguido de DNA quantitativo do vírus da hepatite B (HBV) < 500 UI/mL.
  • O teste de DNA do HBV será realizado apenas para pacientes que apresentarem teste HBsAg negativo, teste HBsAb negativo e teste HBcAb total positivo.

• Teste negativo de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) na triagem, ou teste positivo de anticorpos contra o HCV seguido de um teste negativo de RNA do HCV na triagem

  - O teste de RNA do HCV será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpos do HCV positivo.

• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão.

Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.

• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou melhor.
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• Para mulheres com potencial para engravidar: acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar contracepção:

  • As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 90 dias após a dose final de tiragolumabe, 5 meses após a dose final de atezolizumabe.
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós-menarca, não tiver atingido um estado de pós-menopausa (> 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (isto é, remoção de ovários, trompas e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia de Müllerian). Por esta definição, uma mulher com laqueadura tubária é considerada com potencial para engravidar. A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com as diretrizes ou regulamentos locais.
  • Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.

A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados. Se exigido pelas diretrizes ou regulamentos locais, métodos de contracepção adequados reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido local.

Para homens: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e acordo em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo:

• Com uma parceira com potencial para engravidar, os homens que não são cirurgicamente estéreis devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que, juntos, resultam em uma taxa de falha de < 1% ao ano durante o período de tratamento, por 90 dias após o término final. dose de tiragolumabe. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
• Com uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento por 90 dias após a dose final de tiragolumabe e de acordo com os requisitos do rótulo local após a dose final de paclitaxel, pemetrexedo, gencitabina, carboplatina ou cisplatina para evitar a exposição do embrião.
• A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados. Se exigido pelas diretrizes ou regulamentos locais, métodos de contracepção adequados reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido local.

Para a Coorte A: os pacientes devem fazer o teste BostonGene Tumor Portrait que demonstre os subtipos Enriquecido Imune (IE/F) ou Enriquecido Imunologicamente, Não Fibrótico (IE).

● Para a Coorte B: os pacientes devem realizar o teste BostonGene Tumor Portrait que demonstre os subtipos Fibrótico (F) ou Deserto (D).

Critérios de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, inibidor de LAG-3 ou anticorpo anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento que tenha como alvo específico a coestimulação de células T ou vias de checkpoint imunológico.
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > NCI CTCAE v5.0 Grau 1), com exceção de alopecia, eventos que não são clinicamente significativos ou anormalidades laboratoriais assintomáticas.
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação.
• Qualquer terapia anterior para câncer de pulmão, incluindo imunoterapia, quimioterapia ou radioterapia
• História de doença leptomeníngea

• Dor não controlada relacionada ao tumor

  • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.
  • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem estar recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com crescimento adicional (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição.
• Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente) Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio <12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla, com as exceções listadas abaixo:

Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.

Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

• A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência.

• 'Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que necessitassem de psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.

  • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada de tórax
  • Tuberculose ativa Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular) nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
  • Pacientes que estejam tomando medicamentos proibidos conforme detalhado no Apêndice A.
  • Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo.
  • Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
  • História de malignidade que não seja câncer de origem primária desconhecida nos 5 anos anteriores ao rastreamento, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ adequadamente tratado de colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I
  • Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente

  • Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo

    - Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

  • Pacientes com histórico de doenças autoimunes não controladas que requerem imunossupressão sistêmica.
  • Foi submetido a uma grande cirurgia (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo ou está programado para receber uma grande cirurgia durante o curso do estudo.
  • Tem infecções graves ativas ou mal controladas.
  • Tem insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II-IV da NYHA) ou arritmia sintomática ou mal controlada.
  • Tem história conhecida de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
  • Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento do estudo, dentro de 90 dias após a dose final de tiragolumabe, ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe

  • Teste positivo de imunoglobulina M (IgM) para antígeno do capsídeo viral do vírus Epstein-Barr (EBV) na triagem

    - Um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do EBV deve ser realizado conforme indicação clínica para rastrear infecção aguda ou suspeita de infecção crônica ativa. Pacientes com teste PCR EBV positivo são excluídos.

  • Teve qualquer evento tromboembólico arterial nos 6 meses anteriores à inscrição, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico cerebral transitório.
  • Tem histórico de trombose venosa profunda clinicamente significativa, embolia pulmonar ou outros eventos tromboembólicos graves nos 3 meses anteriores à inscrição (ter uma porta implantável ou trombose relacionada a cateter ou embolia pulmonar incidental detectada na varredura sem sintomas ou trombose venosa superficial não é considerada ser um tromboembolismo "grave").

Apresenta desnutrição significativa, como aqueles que necessitam de nutrição parenteral contínua ≥7 dias.

São permitidos aqueles que receberam tratamento intravenoso para desnutrição que terminou mais de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Tem encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou cirrose com classe B ou C de Child-Pugh.
• Tem obstrução intestinal ou história de qualquer uma das seguintes doenças: doença inflamatória intestinal, ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado acompanhada de diarreia crônica), doença de Crohn ou colite ulcerativa.
• Tem doenças agudas ou crônicas, distúrbios psiquiátricos ou anormalidades laboratoriais que podem levar às seguintes consequências: aumento dos riscos relacionados ao medicamento experimental ou interferência na interpretação dos resultados do ensaio, ou é de outra forma considerado inelegível para participar do ensaio pelos investigadores.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e IL-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF-]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade para medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

• Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.

• Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.

  • Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou tiragolumabe.
  • Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do regime de quimioterapia que o paciente possa receber durante o estudo
  • Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo, dentro de 90 dias após a dose final de tiragolumabe ou 5 meses após a dose final de atezolizumabe.

• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

  • Os pacientes não podem usar concomitantemente nenhuma das terapias proibidas detalhadas no Apêndice A.