Fáze 2 klinické studie hodnotící účinnost a bezpečnost duální imunitní kontrolní inhibice s anti-PD-L1 (Atezolizumab) a Anti-TIGIT (tiragolumab) u rakoviny neznámého primárního

Kritéria zahrnutí:

● Pacienti musí mít histopatologicky potvrzený neresekovaný, lokálně pokročilý, recidivující nebo metastatický CUP. Pacienti musí před zařazením podstoupit standardní vyšetření, aby se pokusili najít primární nádor.

Pacienti musí být refrakterní nebo netolerantní k alespoň jedné linii systémové chemoterapie nebo nesmí být způsobilí k cytotoxické chemoterapii.

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako ≥20 mm (≥2 cm) podle hrudníku x -ray nebo jako ≥10 mm (≥1 cm) s CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití tiragolumabu v kombinaci s atezolizumabem u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG 0-1.

• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • ANC > 1,5 x 109 /L (1500/L) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
  • Počet lymfocytů > 0,5 x 109/l (500/l).
  • Počet krevních destiček > 100 x 109 /L (100 000/L) bez transfuze.
  • Hemoglobin > 90 g/L (9 g/dl).
  • Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
  • AST, ALT a ALP < 2,5 x horní hranice normálu (ULN).
  • Celkový bilirubin < 1,5 x ULN s následující výjimkou:
  • Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: celkový bilirubin < 3 x ULN.
  • Clearance kreatininu > 45 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).
  • Sérový albumin > 25 g/l (2,5 g/dl).
  • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR a aPTT < 1,5 x ULN.
  • Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim.

Je schopen poskytnout archivní nebo čerstvé tkáně pro korelační analýzu s dosažitelnými výsledky.

• Negativní HIV test při screeningu s následující výjimkou: jedinci s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové terapii, mají počet CD4+ T buněk > 200/l a mají nedetekovatelnou virovou zátěž.
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

• Pozitivní test na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) při screeningu nebo negativní HBsAb při screeningu doprovázený některým z následujících:

  • Negativní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb).
  • Pozitivní celkový test HBcAb následovaný kvantitativní DNA viru hepatitidy B (HBV) < 500 IU/ml.
  • Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů s negativním HBsAg testem, negativním HBsAb testem a pozitivním celkovým HBcAb testem.

• Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu

  - Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV.

• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese.

Do této studie jsou vhodní pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.

• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, měli by být pacienti třídy 2B nebo lepší.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo užívat antikoncepci:

  • Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu, 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
  • Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (> 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů). trubice a/nebo děloha) nebo jinou příčinu, kterou určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Podle této definice je žena s podvázáním vejcovodů považována za ženu ve fertilním věku. Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo předpisy.
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

• S partnerkou ve fertilním věku musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, které společně vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období, po dobu 90 dnů po posledním dávka tiragolumabu. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu.
• S těhotnou partnerkou musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během léčebného období po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu a podle požadavků místního označení po poslední dávce paklitaxelu, pemetrexedu, gemcitabinu, karboplatiny nebo cisplatiny aby nedošlo k odhalení embrya.
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

Pro kohortu A: Pacienti by měli podstoupit vyšetření BostonGene Tumor Portrait, které prokáže buď Imunologicky obohacené (IE/F) nebo Imunitně obohacené, nefibrotické (IE) podtypy.

● Pro kohortu B: Pacienti by měli podstoupit vyšetření BostonGene Tumor Portrait, které prokáže buď fibrotické (F) nebo Desert (D) podtypy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli léčeni anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, LAG-3 inhibitorem nebo anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem, který specificky cílí na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > NCI CTCAE v5.0 stupeň 1) s výjimkou alopecie, příhod, které nejsou klinicky významné, nebo asymptomatických laboratorních abnormalit.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Jakákoli předchozí léčba rakoviny plic, včetně imunoterapie, chemoterapie nebo radioterapie
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem

  • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
  • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
  • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před zařazením.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji) Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník < 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)

Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza, s výjimkami uvedenými níže:

Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

• Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.

• Během předchozích 12 měsíců se nevyskytly žádné akutní exacerbace základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy.

  • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
  • Aktivní tuberkulóza Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
  • Pacienti, kteří užívají zakázané léky, jak je podrobně popsáno v příloze A.
  • Do této studie jsou vhodní pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou zátěží během 6 měsíců.
  • Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
  • Historie jiné malignity než rakoviny neznámého primárního onemocnění během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
  • Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo jakékoli aktivní infekce, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta

  • Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

    - Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

  • Pacienti s anamnézou nekontrolovaných autoimunitních poruch vyžadujících systémovou imunosupresi.
  • Podstoupil větší chirurgický zákrok (kraniotomii, torakotomii nebo laparotomii) během 4 týdnů před první dávkou studované léčby nebo je naplánován na velký chirurgický zákrok v průběhu studie.
  • Má aktivní nebo špatně kontrolované závažné infekce.
  • Má symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA třída II-IV) nebo symptomatickou nebo špatně kontrolovanou arytmii.
  • Má známou anamnézu alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
  • Léčba živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během studijní léčby, do 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu

  • Pozitivní test virového kapsidového imunoglobulinu M (IgM) viru Epstein-Barrové (EBV) při screeningu

    - Podle klinické indikace by měl být proveden test EBV polymerázové řetězové reakce (PCR) ke screeningu akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.

  • Měl jakoukoli arteriální tromboembolickou příhodu během 6 měsíců před zařazením do studie, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo přechodné mozkové ischemické ataky.
  • Má v anamnéze klinicky významnou hlubokou žilní trombózu, plicní embolii nebo jiné závažné tromboembolické příhody během 3 měsíců před zařazením do studie (trombóza související s implantabilním portem nebo katétrem nebo náhodná plicní embolie zjištěná při skenování bez příznaků nebo povrchová žilní trombóza nepřipadá v úvahu být "vážné" tromboembolie).

Má významnou podvýživu, jako jsou osoby vyžadující nepřetržitou parenterální výživu ≥ 7 dní.

Povoleni jsou ti, kteří podstoupili intravenózní léčbu podvýživy, která skončila více než 4 týdny před první dávkou studijní léčby.

• Má jaterní encefalopatii, hepatorenální syndrom nebo cirhózu s Child-Pugh třídou B nebo C.
• Má střevní obstrukci nebo má v anamnéze některé z následujících onemocnění: zánětlivé onemocnění střev, rozsáhlá resekce střev (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva doprovázená chronickým průjmem), Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida.
• Má akutní nebo chronická onemocnění, psychiatrické poruchy nebo laboratorní abnormality, které mohou vést k následujícím důsledkům: zvýšená rizika související s testovanými drogami nebo interference s interpretací výsledků studie, nebo je jinak vyšetřovateli považována za nezpůsobilou k účasti ve studii.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, aniž by byl výčet omezující, interferonu a IL-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotizujícího faktoru [TNF-]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před očekáváním potřeby pro systémovou imunosupresivní medikaci během studijní léčby s následujícími výjimkami:

• Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).

• Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.

  • Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab nebo tiragolumab.
  • Známá alergie nebo přecitlivělost na jakoukoli složku chemoterapeutického režimu, kterou pacient může během studie dostat
  • Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby do 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu nebo 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.

  • Pacienti nesmí současně používat žádnou ze zakázaných terapií uvedených v příloze A.