Eine klinische Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der dualen Immun-Checkpoint-Hemmung mit Anti-PD-L1 (Atezolizumab) und Anti-TIGIT (Tiragolumab) bei Krebs mit unbekanntem Primärtumor

Einschlusskriterien:

● Bei den Patienten muss eine histopathologisch bestätigte nicht resezierte, lokal fortgeschrittene, rezidivierende oder metastasierte CUP vorliegen. Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme einer Standarduntersuchung unterzogen haben, um zu versuchen, den Primärtumor zu finden.

Die Patienten müssen gegenüber mindestens einer Linie der systemischen Chemotherapie refraktär oder intolerant sein oder für eine zytotoxische Chemotherapie nicht geeignet sein.

• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser für nichtnodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit ≥20 mm (≥2 cm) am Brustumfang genau gemessen werden kann -ray oder als ≥10 mm (≥1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Tiragolumab in Kombination mit Atezolizumab bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1.

• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • ANC > 1,5 x 109 /L (1500/L) ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors.
  • Lymphozytenzahl > 0,5 x 109/L (500/L).
  • Thrombozytenzahl > 100 x 109 /L (100.000/L) ohne Transfusion.
  • Hämoglobin > 90 g/L (9 g/dl).
  • Um dieses Kriterium zu erfüllen, können Patienten eine Transfusion erhalten.
  • AST, ALT und ALP < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN mit der folgenden Ausnahme:
  • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Gesamtbilirubin < 3 x ULN.
  • Kreatinin-Clearance > 45 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).
  • Serumalbumin > 25 g/L (2,5 g/dl).
  • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR und aPTT < 1,5 x ULN.
  • Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime.

Ist in der Lage, archivierte oder frische Gewebe zur korrelativen Analyse mit erzielbaren Ergebnissen bereitzustellen.

• Negativer HIV-Test beim Screening mit folgender Ausnahme: Personen mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter der antiretroviralen Therapie stabil sind, eine CD4+-T-Zellzahl > 200/l haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben.
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigentest (HBsAg) beim Screening

• Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb)-Test beim Screening oder negativer HBsAb beim Screening, begleitet von einem der folgenden Punkte:

  • Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb).
  • Positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von quantitativer Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA < 500 IU/ml.
  • Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen negativen HBsAg-Test, einen negativen HBsAb-Test und einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben.

• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening

  - Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.

• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.

Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen.

• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Empfängnisverhütung:

  • Frauen müssen während des Behandlungszeitraums und für 90 Tage nach der letzten Dosis von Tiragolumab sowie 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden.
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (> 12 Monate ununterbrochene Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (d. h. Entfernung der Eierstöcke, Eileiter). Eileiter und/oder Gebärmutter) oder eine andere vom Untersucher bestimmte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Nach dieser Definition gilt eine Frau mit einer Tubenligatur als gebärfähig. Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden.
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.

Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine ausreichenden Verhütungsmethoden. Falls gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte geeignete Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im örtlichen Einverständnisformular beschrieben.

Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder ein Kondom zu verwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert:

• Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen Männer, die chirurgisch nicht unfruchtbar sind, abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammengenommen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 90 Tage nach der letzten Behandlung führt Dosis Tiragolumab. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
• Bei einer schwangeren Partnerin müssen Männer während des Behandlungszeitraums für 90 Tage nach der letzten Dosis Tiragolumab abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, und nach der letzten Dosis von Paclitaxel, Pemetrexed, Gemcitabin, Carboplatin oder Cisplatin gemäß den Anforderungen der lokalen Etikette um eine Freilegung des Embryos zu vermeiden.
• Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine ausreichenden Verhütungsmethoden. Falls gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte geeignete Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im örtlichen Einverständnisformular beschrieben.

Für Kohorte A: Patienten sollten sich einem BostonGene-Tumorporträttest unterziehen, der entweder immunangereicherte (IE/F) oder immunangereicherte, nicht-fibrotische (IE) Subtypen nachweist.

● Für Kohorte B: Patienten sollten sich einem BostonGene-Tumorporträttest unterziehen, der entweder den Subtyp „Fibrotic“ (F) oder „Desert“ (D) nachweist.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, LAG-3-Inhibitor- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf die T-Zellen-Kostimulation abzielt oder Immun-Checkpoint-Pfade.
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > NCI CTCAE v5.0 Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie, Ereignissen, die nicht klinisch signifikant sind, oder asymptomatischen Laboranomalien.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Jede vorherige Therapie gegen Lungenkrebs, einschließlich Immuntherapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung

• Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz

  • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten.
  • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungsdauer.
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich Funktionsdefizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression einhergehen), sollten gegebenenfalls vor der Einschreibung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium <12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit den unten aufgeführten Ausnahmen:

Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten. An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.

Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

• Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
• Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.

• „In den letzten 12 Monaten ist es nicht zu akuten Exazerbationen der Grunderkrankung gekommen, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten.“

  • Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich organisierenden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs
  • Aktive Tuberkulose Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
  • Patienten, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Anhang A beschrieben.
  • Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet.
  • Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
  • Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als Krebs unbekannter Primärerkrankung innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytäres Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
  • Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte

  • Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

    - Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.

  • Patienten mit unkontrollierten Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte, die eine systemische Immunsuppression erfordern.
  • Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einer größeren Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) unterzogen oder soll sich im Verlauf der Studie einer größeren Operation unterziehen.
  • Hat eine aktive oder schlecht kontrollierte schwere Infektion.
  • Hat eine symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) oder eine symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmie.
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen.
  • Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studienbehandlung, innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Tiragolumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab

  • Positiver Epstein-Barr-Virus (EBV)-Viruskapsid-Antigen-Immunglobulin-M (IgM)-Test beim Screening

    - Bei klinischer Indikation sollte ein EBV-Polymerasekettenreaktionstest (PCR) durchgeführt werden, um eine akute Infektion oder den Verdacht auf eine chronisch aktive Infektion festzustellen. Patienten mit einem positiven EBV-PCR-Test sind ausgeschlossen.

  • Hatte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung ein arterielles thromboembolisches Ereignis, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärem Unfall oder vorübergehender zerebraler ischämischer Attacke.
  • Hat in den letzten 3 Monaten vor der Einschreibung eine klinisch signifikante tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder andere schwerwiegende thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte (das Vorhandensein eines implantierbaren Ports oder einer katheterbedingten Thrombose oder eine zufällige Lungenembolie, die beim Scan ohne Symptome festgestellt wurde, oder eine oberflächliche Venenthrombose wird nicht berücksichtigt). eine „schwerwiegende“ Thromboembolie sein).

Hat eine erhebliche Unterernährung, z. B. wenn eine kontinuierliche parenterale Ernährung ≥ 7 Tage erforderlich ist.

Zugelassen sind diejenigen, die eine intravenöse Behandlung wegen Mangelernährung erhalten haben, die mehr als 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung endete.

• Hat hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Zirrhose mit Child-Pugh-Klasse B oder C.
• Hat einen Darmverschluss oder eine der folgenden Krankheiten in der Vorgeschichte: entzündliche Darmerkrankung, ausgedehnte Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion begleitet von chronischem Durchfall), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
• Hat eine akute oder chronische Krankheit, eine psychiatrische Störung oder eine Laboranomalie, die zu den folgenden Konsequenzen führen kann: erhöhte Risiken im Zusammenhang mit Prüfpräparaten oder Beeinträchtigung der Interpretation der Studienergebnisse oder wird von den Prüfärzten aus anderen Gründen als nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet erachtet.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-[TNF-]Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder vorweggenommener Notwendigkeit für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

• Für die Studie sind Patienten geeignet, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben.

• Für die Studie geeignet sind Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Tiragolumab-Formulierung.
  • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Chemotherapie, die der Patient möglicherweise während der Studie erhält
  • Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung schwanger zu werden, innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Tiragolumab oder 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen.

  • Patienten dürfen keine der in Anhang A aufgeführten verbotenen Therapien gleichzeitig anwenden.