Un essai clinique de phase 2 évaluant l'efficacité et l'innocuité de la double inhibition du point de contrôle immunitaire avec l'anti-PD-L1 (Atezolizumab) et l'Anti-TIGIT (Tiragolumab) dans le cancer d'origine primitive inconnue

Critères d'intégration :

● Les patients doivent avoir une CUP non réséquée, localement avancée, récurrente ou métastatique confirmée histopathologiquement. Les patients doivent avoir subi un bilan standard pour tenter de trouver la tumeur primaire avant l'inscription.

Les patients doivent être réfractaires ou intolérants à au moins une ligne de chimiothérapie systémique ou inéligibles à une chimiothérapie cytotoxique.

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm (≥ 2 cm) par la poitrine x -ray ou comme ≥10 mm (≥1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou compas par examen clinique.
• Âge ≥18 ans. Aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'étant actuellement disponible sur l'utilisation du tiragolumab en association avec l'atezolizumab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG de 0-1.

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • ANC > 1,5 x 109/L (1 500/L) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
  • Nombre de lymphocytes > 0,5 x 109/L (500/L).
  • Numération plaquettaire > 100 x 109/L (100 000/L) sans transfusion.
  • Hémoglobine > 90 g/L (9 g/dL).
  • Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
  • AST, ALT et ALP <2,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
  • Bilirubine totale < 1,5 x LSN avec l'exception suivante :
  • Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine totale < 3 x LSN.
  • Clairance de la créatinine > 45 mL/min (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault).
  • Albumine sérique > 25 g/L (2,5 g/dL).
  • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR et aPTT < 1,5 x LSN.
  • Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : régime anticoagulant stable.

Est capable de fournir des tissus d’archives ou frais pour une analyse corrélative avec des résultats obtenables.

• Test VIH négatif au dépistage avec l'exception suivante : les personnes dont le test VIH est positif au dépistage sont éligibles à condition qu'elles soient stables sous traitement antirétroviral, qu'elles aient un nombre de lymphocytes T CD4+ > 200/L et qu'elles aient une charge virale indétectable.
• Test d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) négatif lors du dépistage

• Test d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) positif lors du dépistage, ou négatif HBsAb lors du dépistage accompagné de l'un des éléments suivants :

  • Anticorps de base total contre l’hépatite B (HBcAb) négatif.
  • Test HBcAb total positif suivi d'un ADN quantitatif du virus de l'hépatite B (VHB) < 500 UI/mL.
  • Le test ADN du VHB sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test AgHBs négatif, un test HBsAb négatif et un test HBcAb total positif.

• Test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif lors du dépistage, ou test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC négatif lors du dépistage

  - Le test ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients dont le test d'anticorps anti-VHC est positif.

• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.

Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.

• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou supérieure.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

• Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinente (s’abstenir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser une contraception :

  • Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
  • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle a des règles, n'a pas atteint un état postménopausique (> 12 mois continus d'aménorrhée sans cause autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire ablation des ovaires, des trompes de Fallope). trompes et/ou utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie müllérienne). Selon cette définition, une femme ayant subi une ligature des trompes est considérée comme étant en âge de procréer. La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour être alignée sur les directives ou réglementations locales.
  • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.

La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si les directives ou réglementations locales l'exigent, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tels que définis ci-dessous :

• Avec une partenaire féminine en âge de procréer, les hommes qui ne sont pas chirurgicalement stériles doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif et une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement, pendant 90 jours après la fin du traitement. dose de tiragolumab. Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme durant cette même période.
• Avec une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, et conformément aux exigences de l'étiquette locale après la dernière dose de paclitaxel, pemetrexed, gemcitabine, carboplatine ou cisplatine. pour éviter d'exposer l'embryon.
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si les directives ou réglementations locales l'exigent, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

Pour la cohorte A : les patients doivent subir un test BostonGene Tumor Portrait qui démontre soit les sous-types immunoenrichis (IE/F) ou immunoenrichis, non fibrotiques (IE).

● Pour la cohorte B : les patients doivent subir un test BostonGene Tumor Portrait démontrant les sous-types fibrotique (F) ou désert (D).

Critères d'exclusion :

• Patients ayant reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, LAG-3 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T. ou des voies de points de contrôle immunitaires.
• Patients qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > NCI CTCAE v5.0 Grade 1) à l'exception de l'alopécie, des événements qui ne sont pas cliniquement significatifs ou des anomalies de laboratoire asymptomatiques.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Tout traitement antérieur pour le cancer du poumon, y compris l'immunothérapie, la chimiothérapie ou la radiothérapie
• Antécédents de maladie leptoméningée

• Douleur incontrôlée liée à la tumeur

  • Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
  • Les lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent se remettre des effets des radiations. Il n’y a pas de période de récupération minimale requise.
  • Les lésions métastatiques asymptomatiques susceptibles de provoquer des déficits fonctionnels ou une douleur intraitable avec une croissance ultérieure (par exemple, métastases péridurales qui ne sont pas actuellement associées à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
• Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (calcémie ionisée > 1,5 mmol/L, calcium < 12 mg/dL ou calcémie corrigée > LSN)

Maladie auto-immune active ou antécédents de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré. , ou sclérose en plaques, avec les exceptions énumérées ci-dessous :

Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement sont éligibles pour l'étude. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

• L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle.
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.

• "Il n'y a eu aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 mois précédents.

  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du scanner thoracique de dépistage
  • Tuberculose active Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou un angor instable
  • Patients qui prennent des médicaments interdits comme détaillé à l'annexe A.
  • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
  • Patients souffrant de maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
  • Antécédents de tumeur maligne autre qu'un cancer primitif inconnu dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ correctement traité. du col de l'utérus, un carcinome cutané autre qu'un mélanome, un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ ou un cancer de l'utérus de stade I
  • Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active pouvant avoir un impact sur la sécurité des patients.

  • Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude

    - Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

  • Patients ayant des antécédents de maladies auto-immunes incontrôlées nécessitant une immunosuppression systémique.
  • A subi une intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou doit subir une intervention chirurgicale majeure au cours de l'essai.
  • A une infection grave active ou mal contrôlée.
  • Présente une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA II-IV) ou une arythmie symptomatique ou mal contrôlée.
  • A des antécédents connus de greffe d'organe allogénique ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
  • Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement à l'étude, dans les 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.

  • Test positif d'immunoglobuline M (IgM) de l'antigène de la capside virale du virus Epstein-Barr (EBV) lors du dépistage

    - Un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'EBV doit être effectué comme indiqué cliniquement pour dépister une infection aiguë ou une suspicion d'infection chronique active. Les patients avec un test PCR EBV positif sont exclus.

  • A eu un événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant l'inscription, y compris un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique cérébral transitoire.
  • A des antécédents de thrombose veineuse profonde cliniquement significative, d'embolie pulmonaire ou d'autres événements thromboemboliques graves dans les 3 mois précédant l'inscription (avoir un port implantable ou une thrombose liée à un cathéter ou une embolie pulmonaire accidentelle détectée lors d'un scanner sans symptômes ou une thrombose veineuse superficielle n'est pas pris en compte être une thromboembolie « grave »).

Présente une malnutrition importante, comme celles nécessitant une nutrition parentérale continue ≥ 7 jours.

Sont autorisés ceux qui ont reçu un traitement intraveineux pour malnutrition qui a pris fin plus de 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.

• Présente une encéphalopathie hépatique, un syndrome hépato-rénal ou une cirrhose de classe Child-Pugh B ou C.
• Présente une occlusion intestinale ou des antécédents de l'une des maladies suivantes : maladie inflammatoire de l'intestin, résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle accompagnée de diarrhée chronique), maladie de Crohn ou colite ulcéreuse.
• Présente une maladie aiguë ou chronique, des troubles psychiatriques ou une anomalie de laboratoire pouvant entraîner les conséquences suivantes : risques accrus liés au médicament expérimental, ou interférence avec l'interprétation des résultats de l'essai, ou est autrement considéré comme inéligible pour participer à l'essai par les enquêteurs.
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'IL-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la période la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.

Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF-]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou l'anticipation du besoin. pour les médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :

• Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude.

• Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.

  • Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants de la formulation d'atezolizumab ou de tiragolumab.
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants du schéma de chimiothérapie que le patient peut recevoir au cours de l'étude
  • Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude, dans les 90 jours suivant la dernière dose de tiragolumab ou 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.

  • Les patients ne peuvent utiliser en concomitance aucune des thérapies interdites détaillées à l’Annexe A.