Een klinische fase 2-studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van dubbele immuuncheckpoint-remming met anti-PD-L1 (atezolizumab) en anti-TIGIT (tiragolumab) bij kanker met onbekende primaire kanker

Inclusiecriteria:

● Patiënten moeten een histopathologisch bevestigde, niet-gereseceerde, lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde CUP hebben. Patiënten moeten vóór inschrijving een standaardonderzoek hebben ondergaan om te proberen de primaire tumor te vinden.

Patiënten moeten ongevoelig of intolerant zijn voor ten minste één lijn systemische chemotherapie of niet in aanmerking komen voor cytotoxische chemotherapie.

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm (≥2 cm) op de borst x -ray of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat volgens klinisch onderzoek.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van tiragolumab in combinatie met atezolizumab bij patiënten <18 jaar oud, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• ECOG-prestatiestatus van 0-1.

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • ANC > 1,5 x 109/l (1500/l) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren.
  • Aantal lymfocyten > 0,5 x 109/l (500/l).
  • Aantal bloedplaatjes > 100 x 109/l (100.000/l) zonder transfusie.
  • Hemoglobine > 90 g/l (9 g/dl).
  • Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
  • AST, ALT en ALP < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN).
  • Totaal bilirubine < 1,5 x ULN met de volgende uitzondering:
  • Patiënten met een bekende ziekte van Gilbert: totaal bilirubine < 3 x ULN.
  • Creatinineklaring > 45 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule).
  • Serumalbumine > 25 g/l (2,5 g/dl).
  • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR en aPTT < 1,5 x ULN.
  • Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime.

Is in staat archief- of verse weefsels te leveren voor correlatieve analyse met haalbare resultaten.

• Negatieve HIV-test bij screening met de volgende uitzondering: personen met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat zij stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4+ T-celaantal > 200/l hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben.
• Negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening

• Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantilichamen (HBsAb) bij screening, of negatief HBsAb bij screening, vergezeld van een van de volgende:

  • Negatief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb).
  • Positieve totale HBcAb-test gevolgd door kwantitatief DNA van het hepatitis B-virus (HBV) < 500 IE/ml.
  • De HBV-DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die een negatieve HBsAg-test, een negatieve HBsAb-test en een positieve totale HBcAb-test hebben.

• Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening

  - De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die een positieve HCV-antilichaamtest hebben.

• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na therapie gericht op het centraal zenuwstelsel (CZS) geen tekenen van progressie vertoont.

Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan aan de hand van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze studie in aanmerking te komen, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: akkoord om zich te onthouden (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken:

  • Vrouwen moeten zich onthouden of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, en 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (> 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere geïdentificeerde oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders). eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals vastgesteld door de onderzoeker (bijvoorbeeld Mülleriaanse agenese). Volgens deze definitie wordt een vrouw met een afbinden van de eileiders beschouwd als vruchtbaar. De definitie van vruchtbaar vermogen kan worden aangepast om deze in overeenstemming te brengen met lokale richtlijnen of regelgeving.
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, spiraaltjes die hormonen afgeven en koperen spiraaltjes.

De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens de lokale richtlijnen of regelgeving, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale geïnformeerde toestemmingsformulier.

Voor mannen: akkoord om zich te onthouden (af te zien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

• Bij een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten mannen die niet operatief steriel zijn, zich onthouden of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode, gedurende 90 dagen na de laatste behandeling. dosis tiragolumab. Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma.
• Bij een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode gedurende 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, en volgens de vereisten van het lokale etiket na de laatste dosis paclitaxel, pemetrexed, gemcitabine, carboplatine of cisplatine. om te voorkomen dat het embryo wordt blootgesteld.
• De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens de lokale richtlijnen of regelgeving, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale geïnformeerde toestemmingsformulier.

Voor cohort A: Patiënten moeten een BostonGene Tumor Portrait-test ondergaan die immuunverrijkte (IE/F) of immuunverrijkte, niet-fibrotische (IE) subtypen aantoont.

● Voor cohort B: Patiënten moeten een BostonGene Tumor Portrait-test ondergaan die het fibrotische (F) of Desert (D) subtype aantoont.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, LAG-3-remmer of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepuntroutes.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. met resttoxiciteit > NCI CTCAE v5.0 graad 1), met uitzondering van alopecia, voorvallen die niet klinisch significant zijn, of asymptomatische laboratoriumafwijkingen.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Elke eerdere behandeling voor longkanker, inclusief immunotherapie, chemotherapie of radiotherapie
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte

• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

  • Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen.
  • Symptomatische laesies (bijvoorbeeld botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de gevolgen van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
  • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn bij verdere groei zouden veroorzaken (bijv. epidurale metastasen die momenteel niet geassocieerd zijn met compressie van het ruggenmerg) moeten worden overwogen voor locoregionale therapie, indien passend voorafgaand aan de inschrijving.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor terugkerende drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium <12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)

Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom of multiple sclerose, met de hieronder genoemde uitzonderingen:

Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken, komen in aanmerking voor het onderzoek. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.

Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

• Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
• De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.

• 'Er zijn in de afgelopen twaalf maanden geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening geweest die psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden vereisen.

  • Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan van de borstkas
  • Actieve tuberculose Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hoger hartziekte, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
  • Patiënten die verboden medicijnen gebruiken zoals beschreven in bijlage A.
  • Patiënten die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die binnen zes maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een ondetecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie.
  • Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
  • Voorgeschiedenis van een andere maligniteit dan kanker van onbekende primaire oorsprong binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
  • Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of elke actieve infectie die de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden

  • Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling

    - Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde auto-immuunziekten die systemische immunosuppressie vereisen.
  • Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een grote operatie ondergaan (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) of zal naar verwachting in de loop van de studie een grote operatie ondergaan.
  • Heeft een actieve of slecht gecontroleerde ernstige infectie.
  • Heeft symptomatisch congestief hartfalen (NYHA-klasse II-IV) of symptomatische of slecht gecontroleerde aritmie.
  • Heeft een bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
  • Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de onderzoeksbehandeling, binnen 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Positieve Epstein-Barr-virus (EBV) virale capside-antigeen immunoglobuline M (IgM)-test bij screening

    - Er moet een EBV-polymerasekettingreactie (PCR)-test worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om te screenen op acute infectie of vermoedelijke chronische actieve infectie. Patiënten met een positieve EBV-PCR-test zijn uitgesloten.

  • Een arteriële trombo-embolische gebeurtenis heeft gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving, waaronder een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of transiënte cerebrale ischemische aanval.
  • Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante diepe veneuze trombose, longembolie of andere ernstige trombo-embolische voorvallen binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving (het hebben van een implanteerbare poort of kathetergerelateerde trombose of incidentele longembolie gedetecteerd op de scan zonder symptomen of oppervlakkige veneuze trombose wordt niet in aanmerking genomen een ‘ernstige’ trombo-embolie is).

Heeft aanzienlijke ondervoeding, zoals patiënten die gedurende ≥ 7 dagen continue parenterale voeding nodig hebben.

Toegestaan ​​zijn degenen die een intraveneuze behandeling voor ondervoeding hebben gekregen die meer dan vier weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is beëindigd.

• Heeft hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of cirrose met Child-Pugh-klasse B of C.
• Heeft darmobstructie of een voorgeschiedenis van een van de volgende ziekten: inflammatoire darmziekte, uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunne darmresectie gepaard met chronische diarree), de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa.
• Heeft een acute of chronische ziekte, psychiatrische stoornis of laboratoriumafwijking die tot de volgende gevolgen kan leiden: verhoogde onderzoeksgeneesmiddelgerelateerde risico's, of interferentie met de interpretatie van onderzoeksresultaten, of wordt anderszins door de onderzoekers beschouwd als niet in aanmerking komend voor deelname aan het onderzoek.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en IL-2) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden na eliminatie van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-[TNF-]middelen) binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak voor systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

• Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek.

• Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek.

  • Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de atezolizumab- of tiragolumab-formulering.
  • Bekende allergie of overgevoeligheid voor een onderdeel van het chemotherapieregime dat de patiënt tijdens het onderzoek kan krijgen
  • Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling, binnen 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab of 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.

  • Patiënten mogen niet gelijktijdig een van de verboden therapieën gebruiken die worden beschreven in bijlage A.