一项 2 期临床试验，评估抗 PD-L1 (Atezolizumab) 和抗 TIGIT (Tiragolumab) 双重免疫检查点抑制治疗原发灶不明的癌症的疗效和安全性

纳入标准：

● 患者必须经组织病理学证实为未切除、局部晚期、复发或转移性CUP。 患者在入组前必须接受标准检查以尝试找到原发肿瘤。

患者必须对至少一种全身化疗耐药或不耐受，或者不适合细胞毒性化疗。

• 患- 射线或通过临床检查 CT 扫描、MRI 或卡尺≥10 毫米（≥1 厘米）。
• 年龄≥18岁。 由于目前尚无关于 tiragolumab 与 atezolizumab 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• ECOG表现状态为0-1。

• 患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下定义：

  • ANC > 1.5 x 109 /L (1500/L)，无粒细胞集落刺激因子支持。
  • 淋巴细胞计数 > 0.5 x 109 /L (500/L)。
  • 未输血时血小板计数 > 100 x 109 /L (100,000/L)。
  • 血红蛋白 > 90 g/L (9 g/dL)。
  • 患者可以接受输血以满足该标准。
  • AST、ALT 和 ALP < 2.5 x 正常上限 (ULN)。
  • 总胆红素 < 1.5 x ULN，但以下情况除外：
  • 已知患有吉尔伯特病的患者：总胆红素 < 3 x ULN。
  • 肌酐清除率 > 45 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）。
  • 血清白蛋白 > 25 g/L (2.5 g/dL)。
  • 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 和 aPTT < 1.5 x ULN。
  • 对于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝治疗方案。

能够提供档案或新鲜组织以进行与可获得结果的相关分析。

• 筛查时 HIV 检测呈阴性，但以下例外情况：筛查时 HIV 检测呈阳性的个体符合资格，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中表现稳定，CD4+ T 细胞计数 > 200/L，并且病毒载量不可检测。
• 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性

• 筛查时乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 检测呈阳性，或筛查时 HBsAb 呈阴性并伴有以下任一情况：

  • 乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阴性。
  • 总 HBcAb 检测呈阳性，随后定量乙型肝炎病毒 (HBV) DNA < 500 IU/mL。
  • 仅对 HBsAg 检测阴性、HBsAb 检测阴性和总 HBcAb 检测阳性的患者进行 HBV DNA 检测。

• 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV RNA 检测呈阴性

  - HCV RNA 检测仅对 HCV 抗体检测呈阳性的患者进行。

• 如果中枢神经系统（CNS）定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受治疗的脑转移患者符合资格。

既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。

• 有已知心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合参加本试验的资格，患者应达到 2B 级或更高级别。
• 怀孕或哺乳期患者。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

• 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施：

  • 女性在治疗期间以及最终剂量 tiragolumab 后 90 天内、最后剂量 atezolizumab 后 5 个月内必须保持禁欲或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法。
  • 如果女性初潮后、未达到绝经后状态（连续超过 12 个月闭经且除绝经外没有明确原因）且未接受手术绝育（即切除卵巢、输卵管），则被认为具有生育潜力。输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如苗勒管发育不全）。 根据这个定义，输卵管结扎的女性被认为具有生育潜力。 生育潜力的定义可能会根据当地指南或法规进行调整。
  • 每年失败率<1%的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。

应根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式来评估禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状测温法或排卵后法）和停药并不是充分的避孕方法。 如果当地指南或法规有要求，当地认可的适当避孕方法以及有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中予以说明。

对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用安全套，并同意不捐献精子，定义如下：

• 对于有生育能力的女性伴侣，未进行绝育手术的男性必须保持禁欲或使用避孕套加上其他避孕方法，这将导致治疗期间每年的失败率 < 1%，持续 90 天。替拉古鲁单抗的剂量。 男性必须避免在同一时期捐献精子。
• 对于怀孕的女性伴侣，男性必须在最后一剂替拉古鲁单抗后 90 天内的治疗期间保持禁欲或使用避孕套，并在最后一剂紫杉醇、培美曲塞、吉西他滨、卡铂或顺铂后按照当地标签的要求以避免暴露胚胎。
• 应根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式来评估禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状测温法或排卵后法）和停药并不是充分的避孕方法。 如果当地指南或法规有要求，当地认可的适当避孕方法以及有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中予以说明。

对于 A 组：患者应进行 BostonGene 肿瘤肖像测试，以证明免疫富集 (IE/F) 或免疫富集非纤维化 (IE) 亚型。

● 对于 B 组：患者应进行 BostonGene 肿瘤肖像测试，以证明纤维化 (F) 或沙漠 (D) 亚型。

排除标准：

• 接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、LAG-3 抑制剂或抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性针对 T 细胞共刺激的抗体或药物治疗的患者或免疫检查点途径。
• 尚未从先前抗癌治疗引起的不良事件中恢复的患者（即，具有残留毒性 > NCI CTCAE v5.0 1 级），脱发、无临床意义的事件或无症状实验室异常除外。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 任何先前的肺癌治疗，包括免疫疗法、化疗或放疗
• 软脑膜疾病史

• 不受控制的肿瘤相关疼痛

  • 需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。
  • 适合姑息性放射治疗的症状性病变（例如骨转移或导致神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有最低恢复期的要求。
  • 如果无症状的转移性病变可能会导致功能缺陷或进一步生长的顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部治疗。
• 不受控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流手术的腹水（每月一次或更频繁）允许留置导管（例如 PleurX）的患者。
• 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L、钙 <12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）

自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴利综合征，或多发性硬化症，但以下列出的例外情况：

有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。 接受胰岛素治疗且病情得到控制的 1 型糖尿病患者有资格参加该研究。

患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：

• 皮疹覆盖面积必须< 10%。
• 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效外用皮质类固醇。

• 在过去 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重的情况。

  • 有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或胸部 CT 扫描筛查显示活动性肺炎证据
  • 活动性结核病 开始研究治疗前 3 个月内患有严重心血管疾病（例如纽约心脏病协会 II 级或以上心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
  • 正在服用附录 A 中详细说明的违禁药物的患者。
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者在 6 个月内接受有效的抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的患者有资格参加本试验。
  • 患有精神疾病/社交状况会限制遵守研究要求的患者。
  • 筛查前 5 年内有原发灶不明的癌症以外的恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如 5 年 OS 率 > 90%），例如经过充分治疗的原位癌子宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌
  • 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或任何可能影响患者安全的活动性感染

  • 在开始研究治疗前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗

    - 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。

  • 有不受控制的自身免疫性疾病病史、需要全身免疫抑制的患者。
  • 在第一剂研究治疗前 4 周内接受过大手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术）或计划在试验过程中接受大手术。
  • 患有活动性或控制不佳的严重感染。
  • 有症状性充血性心力衰竭（NYHA II-IV 级）或有症状或控制不佳的心律失常。
  • 已知有异体器官移植或异体造血干细胞移植史。
  • 在开始研究治疗前 4 周内，或在研究治疗期间预计需要此类疫苗时，在最终剂量 tiragolumab 后 90 天内，或在最终剂量 atezolizumab 后 5 个月内，使用减毒活疫苗进行治疗

  • 筛选时 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 病毒衣壳抗原免疫球蛋白 M (IgM) 检测呈阳性

    - 应根据临床指示进行 EBV 聚合酶链反应 (PCR) 检测，以筛查急性感染或疑似慢性活动性感染。 EBV PCR 检测呈阳性的患者被排除在外。

  • 入组前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
  • 入组前3个月内有临床显着的深静脉血栓、肺栓塞或其他严重血栓栓塞事件的病史（不考虑有植入式输液港或导管相关血栓或扫描中发现的偶然肺栓塞但无症状或浅静脉血栓）是“严重”的血栓栓塞）。

有明显营养不良，如需要持续肠外营养≥7天者。

允许接受因营养不良而接受静脉治疗且在第一剂研究治疗前 4 周以上结束的患者。

• 患有肝性脑病、肝肾综合征或 Child-Pugh B 级或 C 级肝硬化。
• 有肠梗阻或有以下任何疾病史：炎症性肠病、广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除伴慢性腹泻）、克罗恩病或溃疡性结肠炎。
• 患有急性或慢性疾病、精神疾病或实验室异常，可能导致以下后果：增加研究药物相关风险，或干扰试验结果的解释，或被研究者认为不符合参加试验的资格。
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
• 在开始研究治疗前 4 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和 IL-2）进行治疗。

在开始研究治疗或预期需要之前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 - [TNF-] 药物）研究治疗期间全身免疫抑制药物，但以下情况除外：

• 接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，针对对比过敏使用 48 小时皮质类固醇）的患者有资格参加该研究。

• 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的皮质类固醇或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。

  • 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特珠单抗或替拉古单抗制剂的任何成分过敏。
  • 已知对患者在研究期间可能接受的化疗方案的任何成分过敏或超敏反应
  • 在最终剂量 tiragolumab 后 90 天内或在 atezolizumab 最终剂量后 5 个月内怀孕或哺乳，或在研究治疗期间打算怀孕。

• 有生育能力的女性在开始研究治疗前 14 天内血清妊娠试验结果必须为阴性。

  • 患者不得同时使用附录 A 中详述的任何禁用疗法。