Uno studio clinico di fase 2 che valuta l'efficacia e la sicurezza della doppia inibizione del checkpoint immunitario con anti-PD-L1 (Atezolizumab) e anti-TIGIT (Tiragolumab) nel cancro di primaria sconosciuta

Criteri di inclusione:

● I pazienti devono avere CUP non resecato, localmente avanzato, ricorrente o metastatico confermato istopatologicamente. I pazienti devono essere stati sottoposti a accertamenti standard per tentare di trovare il tumore primario prima dell'arruolamento.

I pazienti devono essere refrattari o intolleranti ad almeno una linea di chemioterapia sistemica o non idonei alla chemioterapia citotossica.

• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm (≥ 2 cm) al torace x radiografica o ≥10 mm (≥1 cm) con TC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di tiragolumab in combinazione con atezolizumab in pazienti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG pari a 0-1.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • ANC > 1,5 x 109 /L (1500/L) senza il supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
  • Conta dei linfociti > 0,5 x 109 /L (500/L).
  • Conta piastrinica > 100 x 109 /L (100.000/L) senza trasfusione.
  • Emoglobina > 90 g/l (9 g/dl).
  • I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
  • AST, ALT e ALP < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
  • Bilirubina totale < 1,5 x ULN con la seguente eccezione:
  • Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina totale < 3 volte ULN.
  • Clearance della creatinina > 45 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
  • Albumina sierica > 25 g/L (2,5 g/dL).
  • Per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante: INR e aPTT < 1,5 x ULN.
  • Per i pazienti in terapia anticoagulante terapeutica: regime anticoagulante stabile.

È in grado di fornire tessuti d'archivio o freschi per analisi correlative con risultati ottenibili.

• Test HIV negativo allo screening con la seguente eccezione: gli individui con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di cellule T CD4+ > 200/L e abbiano una carica virale non rilevabile.
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening

• Test positivo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) allo screening o HBsAb negativo allo screening accompagnato da uno dei seguenti:

  • Anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb).
  • Test HBcAb totale positivo seguito dal DNA quantitativo del virus dell'epatite B (HBV) < 500 UI/mL.
  • Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo, un test HBsAb negativo e un test HBcAb totale positivo.

• Test anticorpale contro il virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test positivo per gli anticorpi HCV seguito da un test HCV RNA negativo allo screening

  - Il test dell'HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.

• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione.

Sono eleggibili per questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.

• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Per le donne in età fertile: accordo all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso di metodi contraccettivi:

  • Le donne devono rimanere in astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% per anno durante il periodo di trattamento e per 90 giorni dopo la dose finale di tiragolumab, 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.
  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (> 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (cioè rimozione delle ovaie, tube e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). Secondo questa definizione, una donna con una legatura delle tube è considerata potenzialmente fertile. La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o ai regolamenti locali.
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.

L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (ad esempio metodi di calendario, ovulazione, sintotermici o postovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

Per gli uomini: accordo di astenersi (astenersi da rapporti eterosessuali) o di usare il preservativo e accordo di astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:

• Con una partner femminile in età fertile, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono rimanere in astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento, per 90 giorni dopo l'ultimo dose di tiragolumab. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo.
• Con una partner in gravidanza, gli uomini devono rimanere in astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento per 90 giorni dopo la dose finale di tiragolumab e secondo i requisiti dell'etichetta locale dopo la dose finale di paclitaxel, pemeterxed, gemcitabina, carboplatino o cisplatino per evitare di esporre l'embrione.
• L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (ad esempio metodi di calendario, ovulazione, sintotermici o postovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

Per la coorte A: i pazienti devono sottoporsi al test BostonGene Tumor Portrait che dimostri i sottotipi immuno-arricchiti (IE/F) o immuno-arricchiti, non fibrotici (IE).

● Per la coorte B: i pazienti devono essere sottoposti al test BostonGene Tumor Portrait che dimostri il sottotipo Fibrotico (F) o Deserto (D).

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, inibitore di LAG-3 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che mira specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi di checkpoint immunitari.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, che presentano tossicità residue > NCI CTCAE v5.0 Grado 1) ad eccezione dell'alopecia, eventi non clinicamente significativi o anomalie di laboratorio asintomatiche.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Qualsiasi terapia precedente per il cancro del polmone, inclusa immunoterapia, chemioterapia o radioterapia
• Storia della malattia leptomeningea

• Dolore incontrollato correlato al tumore

  • I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile al momento dell'ingresso nello studio.
  • Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti dovrebbero essere guariti dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
  • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriato, prima dell'arruolamento.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
• Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio < 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

Malattia autoimmune attiva o pregressa o deficienza immunitaria, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le eccezioni elencate di seguito:

Sono idonei allo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone sostitutivo della tiroide. Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.

I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.

• Non si sono verificati casi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.

  • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening
  • Tubercolosi attiva Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
  • Pazienti che assumono farmaci proibiti come dettagliato nell'Appendice A.
  • Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi.
  • Pazienti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
  • Storia di tumori maligni diversi dal cancro di origine sconosciuta nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es., tasso di OS a 5 anni > 90%), come il carcinoma in situ adeguatamente trattato di cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, cancro della prostata localizzato, carcinoma duttale in situ o cancro uterino in stadio I
  • Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe influire sulla sicurezza del paziente

  • Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

    - I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o un'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.

  • Pazienti con una storia di disturbi autoimmuni incontrollati che richiedono immunosoppressione sistemica.
  • È stato sottoposto a un intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio o è previsto che venga sottoposto a un intervento chirurgico maggiore nel corso dello studio.
  • Ha infezioni gravi attive o scarsamente controllate.
  • Presenta insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA II-IV) o aritmia sintomatica o scarsamente controllata.
  • Ha una storia nota di trapianto di organi allogenico o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
  • Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento in studio, entro 90 giorni dopo la dose finale di tiragolumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab

  • Test positivo per l'immunoglobulina M (IgM) dell'antigene del capside virale del virus Epstein-Barr (EBV) allo screening

    - È necessario eseguire un test della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'EBV come clinicamente indicato per individuare un'infezione acuta o una sospetta infezione cronica attiva. Sono esclusi i pazienti con test EBV PCR positivo.

  • Presentato qualsiasi evento tromboembolico arterioso nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, inclusi infarto miocardico, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico cerebrale transitorio.
  • Ha una storia di trombosi venosa profonda clinicamente significativa, embolia polmonare o altri eventi tromboembolici gravi nei 3 mesi precedenti l'arruolamento (avere un port impiantabile o una trombosi correlata al catetere o un'embolia polmonare accidentale rilevata alla scansione senza sintomi o una trombosi venosa superficiale non è considerata trattarsi di tromboembolie “gravi”).

Presenta una malnutrizione significativa, come quelli che richiedono nutrizione parenterale continua per ≥7 giorni.

Sono ammessi coloro che hanno ricevuto un trattamento endovenoso per la malnutrizione terminato più di 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

• Presenta encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi con classe Child-Pugh B o C.
• Presenta un'ostruzione intestinale o una storia di una delle seguenti malattie: malattia infiammatoria intestinale, resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue accompagnata da diarrea cronica), morbo di Crohn o colite ulcerosa.
• Presenta una malattia acuta o cronica, disturbi psichiatrici o anomalie di laboratorio che possono portare alle seguenti conseguenze: aumento dei rischi correlati ai farmaci sperimentali o interferenza con l'interpretazione dei risultati dello studio, o è altrimenti considerato non idoneo a partecipare allo studio da parte degli investigatori.
• Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e IL-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia la più lunga) prima dell'inizio del trattamento in studio.

Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-tumor necrosis factor- [TNF-]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o dell'anticipazione della necessità per farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

• I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio.

• Sono idonei per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.

  • Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o tiragolumab.
  • Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente del regime chemioterapico che il paziente potrebbe ricevere durante lo studio
  • Gravidanza o allattamento al seno, o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio, entro 90 giorni dalla dose finale di tiragolumab o 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.

• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • I pazienti non possono utilizzare contemporaneamente nessuna delle terapie proibite descritte nell'Appendice A.