En klinisk fas 2-prövning som utvärderar effektiviteten och säkerheten av dubbel immunkontrollpunktshämning med anti-PD-L1 (Atezolizumab) och Anti-TIGIT (Tiragolumab) vid cancer av okänd primär

Inklusionskriterier:

● Patienter måste ha histopatologiskt bekräftad oopererad, lokalt avancerad, återkommande eller metastaserande CUP. Patienterna måste ha genomgått standardupparbetning för att försöka hitta den primära tumören före inskrivningen.

Patienter måste vara refraktära eller intoleranta mot minst en linje av systemisk kemoterapi eller inte kvalificerade för cytotoxisk kemoterapi.

• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm (≥2 cm) med bröstet x -stråle eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MRI eller mätok vid klinisk undersökning.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av tiragolumab i kombination med atezolizumab hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG-prestandastatus på 0-1.

• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • ANC > 1,5 x 109 /L (1500/L) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor.
  • Antal lymfocyter > 0,5 x 109/L (500/L).
  • Trombocytantal > 100 x 109 /L (100 000/L) utan transfusion.
  • Hemoglobin > 90 g/L (9 g/dL).
  • Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium.
  • AST, ALT och ALP < 2,5 x övre normalgränsen (ULN).
  • Totalt bilirubin < 1,5 x ULN med följande undantag:
  • Patienter med känd Gilberts sjukdom: totalt bilirubin < 3 x ULN.
  • Kreatininclearance > 45 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel).
  • Serumalbumin > 25 g/L (2,5 g/dL).
  • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR och aPTT < 1,5 x ULN.
  • För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim.

Kan tillhandahålla arkiv- eller färska vävnader för korrelativ analys med erhållbara resultat.

• Negativt HIV-test vid screening med följande undantag: individer med ett positivt HIV-test vid screening är berättigade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4+ T-cellantal > 200/L och har en odetekterbar virusmängd.
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening

• Positivt hepatit B ytantikroppstest (HBsAb) vid screening, eller negativt HBsAb vid screening åtföljt av något av följande:

  • Negativ total hepatit B-kärnantikropp (HBcAb).
  • Positivt totalt HBcAb-test följt av kvantitativt hepatit B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml.
  • HBV DNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett negativt HBsAg-test, ett negativt HBsAb-test och ett positivt totalt HBcAb-test.

• Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV antikroppstest följt av ett negativt HCV RNA-test vid screening

  - HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest.

• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression.

Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.

• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre.
• Patienter som är gravida eller ammar.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

• För kvinnor i fertil ålder: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel:

  • Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab, 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (> 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (d.v.s. avlägsnande av äggstockar, äggledare) rör och/eller livmodern) eller annan orsak som fastställts av utredaren (t.ex. Müllerian agenesis). Enligt denna definition anses en kvinna med en tubal ligering vara i fertil ålder. Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller föreskrifter.
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina anordningar och intrauterina kopparanordningar.

Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel. Om det krävs enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter, kommer lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av abstinens att beskrivas i det lokala formuläret för informerat samtycke.

För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

• Med en kvinnlig partner i fertil ålder måste män som inte är kirurgiskt sterila förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden, i 90 dagar efter den sista dos tiragolumab. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
• Med en gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden i 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab, och enligt kraven på lokal etikett efter den sista dosen av paklitaxel, pemetrexed, gemcitabin, karboplatin eller cisplatin för att undvika att embryot exponeras.
• Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel. Om det krävs enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter, kommer lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av abstinens att beskrivas i det lokala formuläret för informerat samtycke.

För kohort A: Patienter bör ha BostonGene tumörporträtttest som visar antingen immunberikade (IE/F) eller immunberikade, icke-fibrotiska (IE) subtyper.

● För kohort B: Patienter bör ha BostonGene tumörporträtttest som visar antingen fibrotisk (F) eller öken (D) subtyper.

Uteslutningskriterier:

• Patienter som har fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, LAG-3-hämmare eller anti-CTLA-4-antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot Tcell-samstimulering eller immunkontrollpunkter.
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > NCI CTCAE v5.0 Grad 1) med undantag för alopeci, händelser som inte är kliniskt signifikanta eller asymtomatiska laboratorieavvikelser.
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• All tidigare behandling för lungcancer, inklusive immunterapi, kemoterapi eller strålbehandling
• Historik av leptomeningeal sjukdom

• Okontrollerad tumörrelaterad smärta

  • Patienter som behöver smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas.
  • Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienter bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.
  • Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om så är lämpligt före inskrivningen.
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare) Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium <12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)

Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel skleros, med undantagen nedan:

Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien.

Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

• Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan.
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.

• "Det har inte förekommit några akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.

  • Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen
  • Aktiv tuberkulos Betydande hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
  • Patienter som tar förbjudna mediciner enligt beskrivning i bilaga A.
  • Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
  • Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
  • Historik av annan malignitet än cancer av okänd primär inom 5 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90%), såsom adekvat behandlat karcinom in situ av livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer
  • Allvarlig infektion inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation, eller någon aktiv infektion som kan påverka patientsäkerheten

  • Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

    - Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade till studien.

  • Patienter med en historia av okontrollerade autoimmuna störningar som kräver systemisk immunsuppression.
  • Har genomgått en större operation (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller är planerad att genomgå en större operation under prövningens gång.
  • Har en aktiv eller dåligt kontrollerad allvarlig infektion.
  • Har symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass II-IV) eller symtomatisk eller dåligt kontrollerad arytmi.
  • Har en känd historia av allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
  • Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiebehandlingen, inom 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab

  • Positivt Epstein-Barr-virus (EBV) viralt kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test vid screening

    - Ett EBV-polymeraskedjereaktion (PCR)-test bör utföras som kliniskt indicerat för att screena för akut infektion eller misstänkt kronisk aktiv infektion. Patienter med positivt EBV PCR-test exkluderas.

  • Hade någon arteriell tromboembolisk händelse inom 6 månader före inskrivning, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka eller övergående cerebral ischemisk attack.
  • Har en anamnes på kliniskt signifikant djup ventrombos, lungemboli eller andra allvarliga tromboemboliska händelser inom 3 månader före inskrivningen (att ha en implanterbar port eller kateterrelaterad trombos eller tillfällig lungemboli upptäckt vid skanning utan symtom eller ytlig ventrombos anses inte vara en "allvarlig" tromboembolism).

Har betydande undernäring, såsom de som kräver kontinuerlig parenteral näring ≥7 dagar.

Tillåtet är de som fick intravenös behandling för undernäring som upphörde mer än 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

• Har hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller cirros med Child-Pugh klass B eller C.
• Har tarmobstruktion eller historia av någon av följande sjukdomar: inflammatorisk tarmsjukdom, omfattande tarmresektion (partiell kolektomi eller omfattande tunntarmsresektion åtföljd av kronisk diarré), Crohns sjukdom eller ulcerös kolit.
• Har akuta eller kroniska sjukdomar, psykiatriska störningar eller laboratorieavvikelser som kan leda till följande konsekvenser: ökade läkemedelsrelaterade risker i undersökningen, eller störning av tolkningen av prövningsresultat, eller på annat sätt anses vara olämplig för att delta i prövningen av utredarna.
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och IL-2) inom 4 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider (beroende på vilken som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.

Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor-[TNF-]) inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling eller förväntan om behov för systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandling, med följande undantag:

• Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade till studien.

• Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.

  • Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i formuleringen atezolizumab eller tiragolumab.
  • Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i kemoterapiregimen patienten kan få under studien
  • Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandling, inom 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab eller 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

  • Patienter får inte samtidigt använda någon av de förbjudna terapierna som beskrivs i bilaga A.