En fase 2 klinisk studie som evaluerer effektiviteten og sikkerheten til hemming av dobbelt immunkontrollpunkt med anti-PD-L1 (Atezolizumab) og anti-TIGIT (Tiragolumab) ved kreft av ukjent primær

Inkluderingskriterier:

● Pasienter må ha histopatologisk bekreftet ureseksjonert, lokalt avansert, residiverende eller metastatisk CUP. Pasienter må ha gjennomgått standard opparbeidelse for å forsøke å finne den primære svulsten før registrering.

Pasienter må være refraktære eller intolerante overfor minst én linje med systemisk kjemoterapi eller ikke kvalifisert for cytotoksisk kjemoterapi.

• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved bryst x -stråle eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Alder ≥18 år. Fordi det for tiden ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av tiragolumab i kombinasjon med atezolizumab hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus på 0-1.

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • ANC > 1,5 x 109 /L (1500/L) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor.
  • Lymfocyttantall > 0,5 x 109 /L (500/L).
  • Blodplateantall > 100 x 109 /L (100 000/L) uten transfusjon.
  • Hemoglobin > 90 g/L (9 g/dL).
  • Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
  • AST, ALT og ALP < 2,5 x øvre normalgrense (ULN).
  • Totalt bilirubin < 1,5 x ULN med følgende unntak:
  • Pasienter med kjent Gilbert sykdom: total bilirubin < 3 x ULN.
  • Kreatininclearance > 45 ml/min (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen).
  • Serumalbumin > 25 g/L (2,5 g/dL).
  • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR og aPTT < 1,5 x ULN.
  • For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime.

Er i stand til å gi arkiv eller ferskt vev for korrelativ analyse med oppnåelige resultater.

• Negativ HIV-test ved screening med følgende unntak: personer med positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4+ T-celletall > 200/L og har en uoppdagelig virusmengde.
• Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening

• Positiv hepatitt B overflateantistofftest (HBsAb) ved screening, eller negativ HBsAb ved screening ledsaget av ett av følgende:

  • Negativt totalt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb).
  • Positiv total HBcAb-test etterfulgt av kvantitativt hepatitt B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml.
  • HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test.

• Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening

  - HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.

• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon.

Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.

• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre.
• Pasienter som er gravide eller ammer.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruk prevensjon:

  • Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i 90 dager etter siste dose av tiragolumab, 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (> 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (dvs. fjerning av eggstokker, eggledere). rør og/eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). I henhold til denne definisjonen anses en kvinne med tubal ligering å være i fertil alder. Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller forskrifter.
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.

Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.

For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

• Med en kvinnelig partner i fertil alder, må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden, i 90 dager etter den siste. dose tiragolumab. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
• Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden i 90 dager etter den siste dosen av tiragolumab, og i henhold til kravene til lokal etikett etter den siste dosen av paklitaksel, pemetrexed, gemcitabin, karboplatin eller cisplatin for å unngå å eksponere embryoet.
• Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.

For kohort A: Pasienter bør ha BostonGene Tumor Portrait-testing som viser enten immunberiket (IE/F) eller immunberiket, ikke-fibrotisk (IE) subtype.

● For kohort B: Pasienter bør ha BostonGene Tumor Portrait-testing som viser enten fibrotisk (F) eller Desert (D) subtype.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har mottatt behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, LAG-3-hemmer eller anti-CTLA-4-antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som spesifikt retter seg mot Tcell-kostimulering eller immunsjekkpunktveier.
• Pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > NCI CTCAE v5.0 grad 1) med unntak av alopecia, hendelser som ikke er klinisk signifikante eller asymptomatiske laboratorieavvik.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Enhver tidligere behandling for lungekreft, inkludert immunterapi, kjemoterapi eller strålebehandling
• Historie om leptomeningeal sykdom

• Ukontrollert tumorrelatert smerte

  • Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.
  • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som er mottagelig for palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med ytterligere vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er hensiktsmessig før innmelding.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere) Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium <12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. eller multippel sklerose, med unntakene som er oppført nedenfor:

Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

• Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten.
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.

• "Det har ikke vært noen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.

  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening CT-skanning av brystet
  • Aktiv tuberkulose Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
  • Pasienter som tar forbudte medisiner som beskrevet i vedlegg A.
  • Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
  • Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
  • Anamnese med annen malignitet enn kreft av ukjent primær innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft
  • Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke pasientsikkerheten

  • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling

    - Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

  • Pasienter med en historie med ukontrollerte autoimmune lidelser som krever systemisk immunsuppresjon.
  • Har gjennomgått større kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen eller er planlagt å få større kirurgi i løpet av forsøket.
  • Har en aktiv eller dårlig kontrollert alvorlige infeksjoner.
  • Har symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse II-IV) eller symptomatisk eller dårlig kontrollert arytmi.
  • Har en kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
  • Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under studiebehandling, innen 90 dager etter siste dose tiragolumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab

  • Positiv Epstein-Barr-virus (EBV) viral kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening

    - En EBV-polymerasekjedereaksjon (PCR)-test bør utføres som klinisk indisert for å screene for akutt infeksjon eller mistenkt kronisk aktiv infeksjon. Pasienter med positiv EBV PCR-test er ekskludert.

  • Hadde en arteriell tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før registrering, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående cerebralt iskemisk angrep.
  • Har en historie med klinisk signifikant dyp venetrombose, lungeemboli eller andre alvorlige tromboemboliske hendelser innen 3 måneder før innmelding (det vurderes ikke å ha en implanterbar port eller kateterrelatert trombose eller tilfeldig lungeemboli påvist ved skanning uten symptomer eller overfladisk venetrombose å være en "alvorlig" tromboemboli).

Har betydelig underernæring, slik som de som krever kontinuerlig parenteral ernæring ≥7 dager.

Tillatt er de som fikk intravenøs behandling for underernæring som ble avsluttet mer enn 4 uker før første dose av studiebehandlingen.

• Har hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller cirrhose med Child-Pugh klasse B eller C.
• Har tarmobstruksjon eller historie med noen av følgende sykdommer: inflammatorisk tarmsykdom, omfattende tarmreseksjon (delvis kolektomi eller omfattende tynntarmsreseksjon ledsaget av kronisk diaré), Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt.
• Har en akutt eller kronisk sykdom, psykiatriske lidelser eller laboratorieavvik som kan føre til følgende konsekvenser: økt legemiddelrelatert risiko ved undersøkelse, eller forstyrrelse av tolkning av prøveresultater, eller på annen måte anses som ikke kvalifisert for å delta i forsøket av etterforskerne.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og IL-2) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.

Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-[TNF-]-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

• Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.

• Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.

  • Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller overfor noen komponent i formuleringen atezolizumab eller tiragolumab.
  • Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i cellegiftkuren pasienten kan få under studien
  • Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling, innen 90 dager etter siste dose av tiragolumab eller 5 måneder etter siste dose atezolizumab.

• Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.

  • Pasienter kan ikke samtidig bruke noen av de forbudte terapiene beskrevet i vedlegg A.