Vaiheen 2 kliininen tutkimus, jossa arvioidaan kaksoisimmuunitarkistuspisteen eston tehoa ja turvallisuutta anti-PD-L1:llä (atetsolitsumabi) ja anti-TIGIT:llä (tiragolumabi) tuntemattoman primaarisen syövän hoidossa

Sisällön kriteerit:

● Potilailla on oltava histopatologisesti varmennettu leikkaus, paikallisesti edennyt, uusiutuva tai metastaattinen CUP. Potilaiden on täytynyt suorittaa tavallinen käsittely yrittääkseen löytää primaarinen kasvain ennen rekisteröintiä.

Potilaiden on oltava vähintään yhtä systeemistä solunsalpaajahoitoa resistenttejä tai intoleransseja tai he eivät voi saada sytotoksista kemoterapiaa.

• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi leesioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) ≥20 mm (≥2 cm) rinnan x -säteellä tai ≥10 mm:nä (≥1 cm) TT-skannauksella, MRI:llä tai mittalaseilla kliinisen tutkimuksen mukaan.
• Ikä ≥18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja tiragolumabin annostelusta tai haittavaikutuksista yhdessä atetsolitsumabin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1.

• Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • ANC > 1,5 x 109 /l (1500/l) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea.
  • Lymfosyyttien määrä > 0,5 x 109 /l (500/l).
  • Verihiutalemäärä > 100 x 109 /l (100 000/l) ilman verensiirtoa.
  • Hemoglobiini > 90 g/l (9 g/dl).
  • Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.
  • AST, ALT ja ALP < 2,5 x normaalin yläraja (ULN).
  • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN seuraavalla poikkeuksella:
  • Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: kokonaisbilirubiini < 3 x ULN.
  • Kreatiniinipuhdistuma > 45 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla).
  • Seerumin albumiini > 25 g/l (2,5 g/dl).
  • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR ja aPTT < 1,5 x ULN.
  • Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito.

Pystyy tarjoamaan arkistoituja tai tuoreita kudoksia korrelatiiviseen analyysiin saatavin tuloksin.

• Negatiivinen HIV-testi seulonnassa seuraavalla poikkeuksella: Henkilöt, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, CD4+ T-solujen määrä > 200/l ja heillä on havaitsematon viruskuorma.
• Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa

• Positiivinen hepatiitti B -pintavasta-ainetesti (HBsAb) seulonnassa tai negatiivinen HBsAb seulonnassa, johon liittyy jompikumpi seuraavista:

  • Negatiivinen hepatiitti B:n ydinvasta-aine (HBcAb).
  • Positiivinen kokonais-HBcAb-testi ja sen jälkeen kvantitatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA < 500 IU/ml.
  • HBV DNA -testi tehdään vain potilaille, joiden HBsAg-testi on negatiivinen, HBsAb-testi on negatiivinen ja kokonais-HBcAb-testi on positiivinen.

• Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa

  - HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.

• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä.

Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.

• Potilaille, joilla on sydänsairauden aiempia tai tämänhetkisiä oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi.
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostukaa olemaan pidättyväisyydestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisyä:

  • Naisten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tiragolumabiannoksen jälkeen, 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (> 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukaudessa ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (eli munasarjojen, munanjohtimen poistoa) putket ja/tai kohtu) tai muu tutkijan määrittämä syy (esim. Müllerian agenesis). Tämän määritelmän mukaan naisen, jolla on munanjohdinsidonta, katsotaan olevan hedelmällisessä iässä. Hedelmälliseksi tulemisen määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaiseksi.
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.

Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, paikallisesti tunnustetut riittävät ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa ilmoitetun suostumuksen lomakkeessa.

Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä ( pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä, kuten alla on määritelty:

• Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella kumppanilla miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia ja ylimääräistä ehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoidon aikana 90 päivän ajan viimeisen hoidon jälkeen. annos tiragolumabia. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
• Raskaana olevan naiskumppanin ollessa kyseessä miesten on pysyttävä pidättyväisenä tai käytettävä kondomia hoidon aikana 90 päivän ajan viimeisen tiragolumabiannoksen jälkeen ja paikallisen etiketin vaatimusten mukaisesti viimeisen paklitakselin, pemetreksedin, gemsitabiinin, karboplatiinin tai sisplatiinin annoksen jälkeen. alkion paljastamisen välttämiseksi.
• Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, paikallisesti tunnustetut riittävät ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa ilmoitetun suostumuksen lomakkeessa.

Kohortti A: Potilailla tulee olla BostonGene Tumor Portrait -testi, joka osoittaa joko immuunirikastettua (IE/F) tai immuunirikastettua, fibroottista (IE) alatyyppiä.

● Kohortti B: Potilailla tulee olla BostonGene Tumor Portrait -testi, joka osoittaa joko fibroottisen (F) tai aavikon (D) alatyypin.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, LAG-3-estäjillä tai anti-CTLA-4-vasta-aineilla tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteen reittejä.
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > NCI CTCAE v5.0, aste 1), lukuun ottamatta hiustenlähtöä, kliinisesti merkityksettömiä tapahtumia tai oireettomia laboratorioarvojen poikkeavuuksia.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Mikä tahansa aikaisempi keuhkosyövän hoito, mukaan lukien immunoterapia, kemoterapia tai sädehoito
• Leptomeningeaalisen sairauden historia

• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu

  • Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.
  • Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.
  • Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallishoitoa ennen tutkimukseen osallistumista.
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin) Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
• Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium <12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)

Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi, lukuun ottamatta alla lueteltuja poikkeuksia:

Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

• Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta.
• Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja.

• "Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai tehokkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisen 12 kuukauden aikana.

  • Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän TT-kuvauksessa
  • Aktiivinen tuberkuloosi Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
  • Potilaat, jotka käyttävät kiellettyjä lääkkeitä liitteen A mukaisesti.
  • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
  • Muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin syövän historiassa tuntematon primaarinen syöpä 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on merkityksetön (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu syöpä in situ kohdunkaula, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä
  • Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka saattaa vaikuttaa potilasturvallisuuteen

  • Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

    - Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen.

  • Potilaat, joilla on ollut hallitsemattomia autoimmuunisairauksia, jotka vaativat systeemistä immunosuppressiota.
  • Hänelle on tehty suuri leikkaus (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai hänelle on määrä tehdä suuri leikkaus tutkimuksen aikana.
  • Hänellä on aktiivisia tai huonosti hallittuja vakavia infektioita.
  • Hänellä on oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV luokka) tai oireinen tai huonosti hallittu rytmihäiriö.
  • Hänellä on tunnettu historia allogeenisista elinsiirroista tai allogeenisista hematopoieettisista kantasolusiirroista.
  • Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana, 90 päivän kuluessa viimeisestä tiragolumabiannoksesta tai 5 kuukauden kuluessa lopullisesta atetsolitsumabiannoksesta

  • Positiivinen Epstein-Barr-viruksen (EBV) viruksen kapsidiantigeenin immunoglobuliini M (IgM) -testi seulonnassa

    - EBV-polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi tulee suorittaa kliinisten aiheiden mukaisesti akuutin infektion tai epäillyn kroonisen aktiivisen infektion seulomiseksi. Potilaat, joilla on positiivinen EBV PCR -testi, suljetaan pois.

  • Sinulla oli valtimotromboembolia 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä aivoiskeeminen kohtaus.
  • Hänellä on ollut kliinisesti merkittävä syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia tai muita vakavia tromboembolisia tapahtumia 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista (implantoitavaan porttiin tai katetriin liittyvä tromboosi tai satunnainen keuhkoembolia, joka on havaittu skannauksessa ilman oireita tai pintalaskimotromboosia, ei oteta huomioon olla "vakava" tromboembolia).

Hänellä on merkittävä aliravitsemus, kuten jatkuva parenteraalinen ravitsemus ≥7 päivää.

Sallitut ovat ne, jotka saivat suonensisäistä hoitoa aliravitsemukseen, joka päättyi yli 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Hänellä on hepaattinen enkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai kirroosi ja Child-Pugh-luokka B tai C.
• Hänellä on suolistotukos tai hänellä on ollut jokin seuraavista sairauksista: tulehduksellinen suolistosairaus, laaja suolen resektio (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio, johon liittyy krooninen ripuli), Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus.
• Hänellä on akuutti tai krooninen sairaus, psyykkinen häiriö tai laboratoriotulosten poikkeavuus, joka voi johtaa seuraaviin seurauksiin: lisääntyneet tutkimukseen liittyvät lääkkeeseen liittyvät riskit tai häiriöitä kokeen tulosten tulkinnassa, tai tutkijoiden mielestä se ei muuten ole kelvollinen osallistumaan tutkimukseen.
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja IL-2) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [TNF-] aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tarpeen ennakointia systeemisille immunosuppressiivisille lääkkeille tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

• Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergian hoitoon), ovat kelvollisia tutkimukseen.

• Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.

  • Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabi- tai tiragolumabivalmisteen aineosalle.
  • Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin kemoterapian osalle, jota potilas voi saada tutkimuksen aikana
  • Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana 90 päivän kuluessa viimeisen tiragolumabiannoksen tai 5 kuukauden kuluessa viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

  • Potilaat eivät saa käyttää samanaikaisesti mitään liitteessä A kuvattuja kiellettyjä hoitoja.