Клиническое исследование фазы 2, оценивающее эффективность и безопасность двойного ингибирования иммунных контрольных точек с помощью анти-PD-L1 (атезолизумаб) и анти-TIGIT (тираголумаб) при раке неизвестного первичного типа

Критерии включения:

● У пациентов должен быть гистопатологически подтвержденный нерезецированный, местно-распространенный, рецидивирующий или метастатический ХБК. Перед включением в исследование пациенты должны были пройти стандартное обследование, чтобы попытаться обнаружить первичную опухоль.

Пациенты должны быть рефрактерны или непереносимы хотя бы к одной линии системной химиотерапии или не иметь права на цитотоксическую химиотерапию.

• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) размером ≥20 мм (≥2 см) по грудной клетке x -лучевой или ≥10 мм (≥1 см) с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при применении тираголумаба в сочетании с атезолизумабом у пациентов <18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG 0-1.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • АЧК > 1,5 x 109/л (1500/л) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
  • Количество лимфоцитов > 0,5 х 109/л (500/л).
  • Количество тромбоцитов > 100 х 109/л (100 000/л) без переливания.
  • Гемоглобин > 90 г/л (9 г/дл).
  • Пациентам может быть проведено переливание крови в соответствии с этим критерием.
  • АСТ, АЛТ и ЩФ < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
  • Общий билирубин < 1,5 x ВГН, за следующим исключением:
  • Пациенты с известной болезнью Жильбера: общий билирубин <3 x ВГН.
  • Клиренс креатинина > 45 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта).
  • Сывороточный альбумин > 25 г/л (2,5 г/дл).
  • Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: МНО и АЧТВ < 1,5 x ВГН.
  • Для пациентов, получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: стабильный режим антикоагулянтной терапии.

Способен предоставить архивные или свежие ткани для корреляционного анализа с получением результатов.

• Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге, за следующим исключением: лица с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в программе при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4+ Т-клеток > 200/л и имеют неопределяемую вирусную нагрузку.
• Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге

• Положительный результат теста на поверхностные антитела к вирусу гепатита В (HBsAb) при скрининге или отрицательный результат HBsAb при скрининге, сопровождающийся одним из следующих признаков:

  • Отрицательное общее количество основных антител против гепатита В (HBcAb).
  • Положительный тест на общее HBcAb с последующим количественным определением ДНК вируса гепатита B (HBV) < 500 МЕ/мл.
  • Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с отрицательным тестом на HBsAg, отрицательным тестом на HBsAb и положительным тестом на общий HBcAb.

• Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге

  - Тест на РНК ВГС будет проводиться только пациентам с положительным результатом теста на антитела к ВГС.

• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг могут участвовать в исследовании, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не выявила признаков прогрессирования.

В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.

• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами заболеваний сердца или лечением кардиотоксическими агентами в анамнезе должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

• Для женщин детородного возраста: согласие на воздержание (воздержание от гетеросексуальных контактов) или использование контрацепции:

  • Женщины должны воздерживаться от приема контрацептивов или использовать методы контрацепции с частотой неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба, через 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
  • Женщина считается детородной, если она находится в постменархальном периоде, не достигла состояния постменопаузы (> 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (т. е. удалению яичников, маточных труб). трубы и/или матка) или другая причина, определенная исследователем (например, мюллерова агенезия). Согласно этому определению, женщина с перевязкой маточных труб считается детородной. Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным руководящим принципам или правилам.
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали.

Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и отказ от приема препарата не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными руководящими принципами или правилами, в местной форме информированного согласия будут описаны адекватные методы контрацепции, признанные на местном уровне, а также информация о надежности воздержания.

Для мужчин: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от сдачи спермы, как определено ниже:

• При наличии партнерши-женщины, способной к деторождению, мужчины, которые не являются хирургически стерильными, должны воздерживаться от беременности или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач менее 1% в год в течение периода лечения в течение 90 дней после последнего метода контрацепции. доза тираголумаба. Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.
• При наличии беременной партнерши мужчины должны воздерживаться от употребления наркотиков или использовать презерватив в течение периода лечения в течение 90 дней после приема последней дозы тираголумаба и в соответствии с требованиями местной инструкции после приема последней дозы паклитаксела, пеметрекседа, гемцитабина, карбоплатина или цисплатина. чтобы не обнажить эмбрион.
• Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и отказ от приема препарата не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными руководящими принципами или правилами, в местной форме информированного согласия будут описаны адекватные методы контрацепции, признанные на местном уровне, а также информация о надежности воздержания.

Для когорты А: Пациенты должны пройти тестирование портрета опухоли BostonGene, которое демонстрирует либо подтипы с усиленным иммунитетом (IE/F), либо с подтипом с обогащенным иммунитетом, нефиброзным (IE).

● Для когорты B: Пациенты должны пройти тестирование портрета опухоли BostonGene, которое демонстрирует либо фиброзный (F), либо подтип пустыни (D).

Критерии исключения:

• Пациенты, получившие лечение антителом против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, ингибитором LAG-3 или анти-CTLA-4, или любым другим антителом или лекарственным средством, которое специфически нацелено на костимуляцию Т-клеток. или пути иммунных контрольных точек.
• Пациенты, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют остаточные токсичности > NCI CTCAE v5.0, степень 1), за исключением алопеции, явлений, которые не являются клинически значимыми, или бессимптомных лабораторных отклонений.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты.
• Любая предшествующая терапия рака легких, включая иммунотерапию, химиотерапию или лучевую терапию.
• История лептоменингеальной болезни

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

  • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент включения в исследование должны находиться на стабильном режиме.
  • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие поражение нервов), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны восстанавливаться после воздействия радиации. Требуемого минимального периода восстановления не существует.
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые, вероятно, могут вызвать функциональные дефициты или некупируемые боли с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны с компрессией спинного мозга), следует рассмотреть для локо-регионарной терапии, если это необходимо, до включения в исследование.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций <12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН)

Активное или в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​исключениями, перечисленными ниже:

В исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, которые принимают заместительный тиреоидный гормон. К участию в исследовании допускаются пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.

Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

• Сыпь должна покрывать < 10% площади поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.

• «В течение предыдущих 12 месяцев не было случаев острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов.

  • Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
  • Активный туберкулез. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца II или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
  • Пациенты, принимающие запрещенные лекарства, как указано в Приложении А.
  • В этом исследовании могут участвовать пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.
  • Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  • Злокачественные новообразования, отличные от рака неизвестного первичного звена, в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
  • Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.

  • Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

    - Пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты с неконтролируемыми аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, требующими системной иммуносупрессии.
  • Перенес серьезное хирургическое вмешательство (краниотомию, торакотомию или лапаротомию) в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата или запланировано серьезное хирургическое вмешательство в ходе исследования.
  • Имеет активные или плохо контролируемые серьезные инфекции.
  • Имеет симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс II-IV по NYHA) или симптоматическую или плохо контролируемую аритмию.
  • Имеет известную историю аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
  • Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в такой вакцине во время исследуемого лечения, в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба

  • Положительный тест на иммуноглобулин М (IgM) вирусного капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) при скрининге

    - Тест полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВЭБ следует проводить по клиническим показаниям для выявления острой инфекции или подозрения на хроническую активную инфекцию. Исключаются пациенты с положительным результатом ПЦР-теста на ВЭБ.

  • В течение 6 месяцев до включения в исследование имели место артериальные тромбоэмболические явления, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную церебральную ишемическую атаку.
  • Имеет в анамнезе клинически значимый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии или другие серьезные тромбоэмболические явления в течение 3 месяцев до включения в список (наличие имплантируемого порта, тромбоза, связанного с катетером, или случайной тромбоэмболии легочной артерии, обнаруженной при сканировании без симптомов, или тромбоза поверхностных вен не рассматривается). быть «серьезной» тромбоэмболией).

Имеет значительную недостаточность питания, например, требующую непрерывного парентерального питания в течение ≥7 дней.

Допускаются лица, получавшие внутривенное лечение недостаточности питания, закончившееся более чем за 4 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.

• Имеет печеночную энцефалопатию, гепаторенальный синдром или цирроз печени класса B или C по Чайлд-Пью.
• Имеет непроходимость кишечника или любое из следующих заболеваний в анамнезе: воспалительное заболевание кишечника, обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки, сопровождающаяся хронической диареей), болезнь Крона или язвенный колит.
• Имеет острое или хроническое заболевание, психические расстройства или лабораторные отклонения, которые могут привести к следующим последствиям: повышенные риски, связанные с исследуемым препаратом, или вмешательство в интерпретацию результатов исследования, или иным образом признан исследователями неподходящим для участия в исследовании.
• В анамнезе тяжелые аллергические анафилактические реакции на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерферон и IL-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [TNF-]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или при ожидании необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

• В исследовании могут участвовать пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48 часов приема кортикостероидов при аллергии на контраст).

• В исследовании могут участвовать пациенты, которые получали минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или недостаточности надпочечников.

  • Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичника китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба или тираголумаба.
  • Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту режима химиотерапии, который пациент может получать во время исследования.
  • Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения, в течение 90 дней после приема последней дозы тираголумаба или через 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

  • Пациентам не разрешается одновременно применять какой-либо из запрещенных методов лечения, описанных в Приложении А.