Un ensayo clínico de fase 2 que evalúa la eficacia y seguridad de la inhibición dual del punto de control inmunológico con Anti-PD-L1 (Atezolizumab) y Anti-TIGIT (Tiragolumab) en cáncer de origen primario desconocido

Criterios de inclusión:

● Los pacientes deben tener CUP no resecado, localmente avanzado, recurrente o metastásico confirmado histopatológicamente. Los pacientes deben haberse sometido a un análisis estándar para intentar encontrar el tumor primario antes de la inscripción.

Los pacientes deben ser refractarios o intolerantes a al menos una línea de quimioterapia sistémica o no ser elegibles para quimioterapia citotóxica.

• Los pacientes deben tener una enfermedad mensurable, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo se registrará para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥20 mm (≥2 cm) por tórax x -rayo o como ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de tiragolumab en combinación con atezolizumab en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG de 0-1.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • RAN > 1,5 x 109 /L (1500/L) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos.
  • Recuento de linfocitos > 0,5 x 109 /L (500/L).
  • Recuento de plaquetas > 100 x 109 /L (100.000/L) sin transfusión.
  • Hemoglobina > 90 g/L (9 g/dL).
  • Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
  • AST, ALT y ALP <2,5 x límite superior normal (LSN).
  • Bilirrubina total < 1,5 x LSN con la siguiente excepción:
  • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina total <3 x LSN.
  • Aclaramiento de creatinina > 45 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
  • Albúmina sérica > 25 g/L (2,5 g/dL).
  • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR y aPTT <1,5 x LSN.
  • Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.

Es capaz de proporcionar tejidos de archivo o nuevos para análisis correlativos con resultados obtenibles.

• Prueba de VIH negativa en la prueba de detección con la siguiente excepción: las personas con una prueba de VIH positiva en la prueba de detección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de células T CD4+ > 200/L y tengan una carga viral indetectable.
• Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en el momento del cribado

• Prueba de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) positiva en el momento de la selección, o HBsAb negativa en el momento de la selección, acompañada de cualquiera de los siguientes:

  • Anticuerpo total negativo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb).
  • Prueba de HBcAb total positiva seguida de ADN cuantitativo del virus de la hepatitis B (VHB) <500 UI/mL.
  • La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBsAg negativa, una prueba de HBsAb negativa y una prueba de HBcAb total positiva.

• Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en el momento de la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en el momento de la selección.

  - La prueba de ARN del VHC se realizará únicamente a pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.

• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.

Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.
• Pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar anticonceptivos:

  • Las mujeres deben permanecer en abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 90 días después de la dosis final de tiragolumab, 5 meses después de la dosis final de atezolizumab.
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (> 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (es decir, extirpación de los ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mülleriana). Según esta definición, una mujer con una ligadura de trompas se considera en edad fértil. La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las directrices o regulaciones locales.
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.

Para los hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

• Con una pareja femenina en edad fértil, los hombres que no sean quirúrgicamente esterilizados deben permanecer en abstinencia o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que en conjunto resultan en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento, durante 90 días después de la final. dosis de tiragolumab. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo.
• Con una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar condón durante el período de tratamiento durante 90 días después de la dosis final de tiragolumab, y según los requisitos de la etiqueta local después de la dosis final de paclitaxel, pemetrexed, gemcitabina, carboplatino o cisplatino. para evitar exponer el embrión.
• La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.

Para la cohorte A: los pacientes deben someterse a una prueba BostonGene Tumor Portrait que demuestre los subtipos inmunoenriquecidos (IE/F) o inmunoenriquecidos no fibróticos (IE).

● Para la cohorte B: los pacientes deben someterse a una prueba BostonGene Tumor Portrait que demuestre los subtipos fibróticos (F) o desierto (D).

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, inhibidor de LAG-3 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T. o vías de puntos de control inmunológico.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > NCI CTCAE v5.0 Grado 1) con excepción de alopecia, eventos que no son clínicamente significativos o anomalías de laboratorio asintomáticas.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Cualquier terapia previa para el cáncer de pulmón, incluida inmunoterapia, quimioterapia o radioterapia.
• Historia de enfermedad leptomeníngea.

• Dolor incontrolado relacionado con el tumor

  • Los pacientes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
  • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para la terapia locorregional, si corresponde, antes de la inscripción.
• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con más frecuencia) Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/l, calcio <12 mg/dl o calcio sérico corregido > LSN)

Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré. o esclerosis múltiple, con las excepciones que se enumeran a continuación:

Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

• La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
• La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.

• 'No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

  • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
  • Tuberculosis activa Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca Clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
  • Pacientes que estén tomando medicamentos prohibidos como se detalla en el Apéndice A.
  • Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
  • Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer de origen primario desconocido dentro de los 5 años previos a la detección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como carcinoma in situ adecuadamente tratado de cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
  • Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.

  • Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

    - Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

  • Pacientes con antecedentes de trastornos autoinmunes no controlados que requieran inmunosupresión sistémica.
  • Se ha sometido a una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o está programado para recibir una cirugía mayor durante el transcurso del ensayo.
  • Tiene infecciones graves activas o mal controladas.
  • Tiene insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la NYHA) o arritmia sintomática o mal controlada.
  • Tiene antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
  • Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio, dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab, o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab

  • Prueba positiva de inmunoglobulina M (IgM) del antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (VEB) en el momento de la selección

    - Se debe realizar una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VEB según esté clínicamente indicado para detectar infección aguda o sospecha de infección activa crónica. Se excluyen los pacientes con una prueba de PCR del VEB positiva.

  • Ha tenido algún evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, incluido infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico cerebral transitorio.
  • Tiene antecedentes de trombosis venosa profunda clínicamente significativa, embolia pulmonar u otros eventos tromboembólicos graves dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción (no se considera tener un puerto implantable o trombosis relacionada con un catéter o una embolia pulmonar incidental detectada en la exploración sin síntomas o trombosis venosa superficial). ser un tromboembolismo "grave").

Tiene desnutrición significativa, como aquellos que requieren nutrición parenteral continua durante ≥7 días.

Se permiten aquellos que recibieron tratamiento intravenoso por desnutrición que finalizó más de 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Tiene encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis con clase B o C de Child-Pugh.
• Tiene obstrucción intestinal o antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades: enfermedad inflamatoria intestinal, resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado acompañada de diarrea crónica), enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
• Tiene una enfermedad aguda o crónica, trastornos psiquiátricos o anomalías de laboratorio que pueden tener las siguientes consecuencias: mayores riesgos relacionados con los medicamentos en investigación o interferencia con la interpretación de los resultados del ensayo, o los investigadores lo consideran no elegible para participar en el ensayo.
• Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral [TNF-]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad. para medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda en dosis bajas o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.

• Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

  • Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o tiragolumab.
  • Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente del régimen de quimioterapia que el paciente pueda recibir durante el estudio.
  • Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio, dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab o 5 meses después de la dosis final de atezolizumab.

• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  • Los pacientes no pueden utilizar de forma concomitante ninguna de las terapias prohibidas que se detallan en el Apéndice A.