Badanie kliniczne fazy 2 oceniające skuteczność i bezpieczeństwo podwójnego hamowania punktów kontrolnych układu odpornościowego za pomocą anty-PD-L1 (atezolizumab) i anty-TIGIT (tiragolumab) w leczeniu raka o nieznanym pierwotnym raku

Kryteria włączenia:

● Pacjenci muszą mieć potwierdzone histopatologicznie CUP, które nie zostało poddane resekcji, jest miejscowo zaawansowane, nawrotowe lub z przerzutami. Przed włączeniem do badania pacjenci musieli przejść standardowe badania w celu znalezienia guza pierwotnego.

Pacjenci muszą wykazywać oporność lub nietolerancję na co najmniej jedną linię chemioterapii ogólnoustrojowej lub nie kwalifikować się do chemioterapii cytotoksycznej.

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana w przypadku zmian niewęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca ≥20 mm (≥2 cm) w klatce piersiowej x -ray lub ≥10 mm (≥1 cm) w tomografii komputerowej, rezonansie magnetycznym lub suwmiarce w badaniu klinicznym.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych podczas stosowania tiragolumabu w skojarzeniu z atezolizumabem u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan wydajności ECOG 0-1.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • ANC > 1,5 x 109 /l (1500/l) bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów.
  • Liczba limfocytów > 0,5 x 109 /l (500/l).
  • Liczba płytek krwi > 100 x 109 /l (100 000/l) bez transfuzji.
  • Hemoglobina > 90 g/L (9 g/dL).
  • Aby spełnić to kryterium, pacjenci mogą zostać poddani transfuzji.
  • AspAT, ALT i ALP < 2,5 x górna granica normy (GGN).
  • Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN z następującym wyjątkiem:
  • Pacjenci ze znaną chorobą Gilberta: bilirubina całkowita < 3 x GGN.
  • Klirens kreatyniny > 45 ml/min (obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta).
  • Albumina w surowicy > 25 g/L (2,5 g/dL).
  • W przypadku pacjentów nieotrzymujących terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego: INR i aPTT < 1,5 x GGN.
  • Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego.

Potrafi udostępnić tkanki archiwalne lub świeże do analizy korelacyjnej z możliwymi do uzyskania wynikami.

• Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego z następującym wyjątkiem: osoby z pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że ich stan jest stabilny podczas leczenia przeciwretrowirusowego, liczba limfocytów T CD4+ > 200/l i niewykrywalny poziom wirusa.
• Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

• Dodatni wynik testu na przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego lub ujemny wynik testu na obecność HBsAb podczas badania przesiewowego, któremu towarzyszy jedno z poniższych:

  • Ujemne całkowite przeciwciało przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb).
  • Dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ilościowe DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) < 500 IU/ml.
  • Test DNA HBV zostanie wykonany wyłącznie u pacjentów, u których wynik testu HBsAg jest ujemny, wynik testu HBsAb jest ujemny, a wynik testu całkowitego HBcAb jest dodatni.

• Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność RNA HCV podczas badania przesiewowego

  - Badanie RNA HCV zostanie wykonane wyłącznie u pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu na przeciwciała HCV.

• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują dowodów na progresję.

Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.

• U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami, bądź też leczeniem środkami kardiotoksycznymi w wywiadzie, należy przeprowadzić kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni mieć klasę 2B lub wyższą.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie antykoncepcji:

  • Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia oraz przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tiragolumabu i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
  • Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menopauzie, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki trwający > 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (tj. usunięciu jajników, usunięciu jajowodów). jajowodów i/lub macica) lub z innej przyczyny określonej przez badacza (np. agenezja Müllera). Zgodnie z tą definicją kobieta po podwiązaniu jajowodów jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę. Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub przepisów.
  • Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź.

Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, w lokalnym formularzu świadomej zgody zostaną opisane lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje na temat wiarygodności abstynencji.

W przypadku mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z definicją poniżej:

• W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co łącznie skutkuje współczynnikiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia, przez 90 dni po ostatnim dawkę tiragolumabu. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
• W przypadku ciężarnej partnerki mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy podczas leczenia przez 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu i zgodnie z wymogami lokalnej etykiety po przyjęciu ostatniej dawki paklitakselu, pemetreksedu, gemcytabiny, karboplatyny lub cisplatyny aby uniknąć odsłonięcia zarodka.
• Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, w lokalnym formularzu świadomej zgody zostaną opisane lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje na temat wiarygodności abstynencji.

Dla kohorty A: Pacjenci powinni mieć wykonane badanie portretu guza BostonGene, które wykaże podtyp nowotworu o wzmocnionej odporności (IE/F) lub podtypu o wzmocnionej odporności, niefibrotycznego (IE).

● Dla kohorty B: Pacjenci powinni mieć wykonane badanie portretu guza BostonGene, które wykaże podtyp włóknisty (F) lub pustynny (D).

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, inhibitorem LAG-3 lub anty-CTLA-4, bądź jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych układu odpornościowego.
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. u których toksyczność resztkowa > stopień 1 według NCI CTCAE v5.0) z wyjątkiem łysienia, zdarzeń nieistotnych klinicznie lub bezobjawowych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki.
• Jakakolwiek wcześniejsza terapia raka płuc, w tym immunoterapia, chemioterapia lub radioterapia
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych

• Niekontrolowany ból związany z nowotworem

  • Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych w chwili rozpoczęcia badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia.
  • Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące uszkodzenie nerwów) podatne na radioterapię paliatywną należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni dojść do siebie po skutkach promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
  • Przed włączeniem do badania należy rozważyć leczenie miejscowe w przypadku bezobjawowych zmian przerzutowych, które w miarę dalszego wzrostu prawdopodobnie powodowałyby zaburzenia czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzuty w nadtwardówce, które obecnie nie są powiązane z uciskiem rdzenia kręgowego).
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej) Dopuszczalni są pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX).
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany > 1,5 mmol/l, wapń <12 mg/dl lub skorygowany poziom wapnia w surowicy > GGN)

Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z wyjątkami wymienionymi poniżej:

Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, liszaj pospolity lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wykluczeni są pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów), pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

• Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała.
• Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania.

• „W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie odnotowano ostrego zaostrzenia choroby podstawowej wymagającego psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych lub doustnych kortykosteroidów.

  • Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej
  • Aktywna gruźlica. Poważna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca II lub poważniejsza według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.
  • Pacjenci przyjmujący leki zabronione zgodnie z opisem w Załączniku A.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy.
  • Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
  • Historia nowotworu złośliwego innego niż rak o nieznanym pierwotnym przebiegu w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nowotworów złośliwych o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci (np. wskaźnik OS w ciągu 5 lat > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, raka skóry niebędącego czerniakiem, zlokalizowanego raka prostaty, raka przewodowego in situ lub raka macicy w stadium I
  • Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek aktywnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta

  • Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem

    - Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

  • Pacjenci z niekontrolowanymi chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi ogólnoustrojowej immunosupresji w wywiadzie.
  • Czy przeszedł poważną operację (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub ma przejść poważną operację w trakcie badania.
  • Ma aktywną lub słabo kontrolowaną poważną infekcję.
  • Ma objawową zastoinową niewydolność serca (klasa II-IV według NYHA) lub objawową lub źle kontrolowaną arytmię.
  • Ma znaną historię allogenicznego przeszczepiania narządów lub allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
  • Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub w przypadku przewidywania potrzeby zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia badanego, w ciągu 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • Dodatni wynik testu immunoglobuliny M (IgM) wirusa Epsteina-Barra (EBV) podczas badania przesiewowego

    - Należy wykonać test reakcji łańcuchowej polimerazy EBV (PCR), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w celu wykrycia ostrej infekcji lub podejrzenia przewlekłej aktywnej infekcji. Wykluczeni są pacjenci z dodatnim wynikiem testu EBV PCR.

  • W ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania wystąpiło jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny mózgu.
  • Czy w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania przebył istotną klinicznie zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną lub inne poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (nie jest brana pod uwagę obecność wszczepialnego portu lub zakrzepicy związanej z cewnikiem lub przypadkowa zatorowość płucna wykryta na skanie bez objawów lub zakrzepica żył powierzchownych) za „poważną” chorobę zakrzepowo-zatorową).

Ma znaczne niedożywienie, np. wymagające ciągłego żywienia pozajelitowego przez ≥7 dni.

Dopuszczalne są osoby, które otrzymały leczenie dożylne z powodu niedożywienia, które zakończyło się ponad 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.

• Ma encefalopatię wątrobową, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość wątroby w klasie B lub C w skali Child-Pugh.
• Czy występuje niedrożność jelit lub którakolwiek z następujących chorób w wywiadzie: nieswoiste zapalenie jelit, rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z towarzyszącą przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
• Ma ostrą lub przewlekłą chorobę, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą prowadzić do następujących konsekwencji: zwiększone ryzyko związane z badanym lekiem lub ingerencję w interpretację wyników badania, lub z innego powodu zostaje uznany przez badaczy za niekwalifikującego się do udziału w badaniu.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i IL-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanego.

Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów [TNF-]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub przewidywaną potrzebą w przypadku ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia objętego badaniem, z następującymi wyjątkami:

• Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku o działaniu immunosupresyjnym o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast).

• Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.

  • Znana nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub tiragolumabu.
  • Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik schematu chemioterapii, który pacjent może otrzymać w trakcie badania
  • Ciąża lub karmienie piersią albo zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanego, w ciągu 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu lub 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.

  • Pacjenci nie mogą jednocześnie stosować żadnej z zabronionych terapii wyszczególnionych w Załączniku A.