Et klinisk fase 2-forsøg, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​dobbelt immunkontrolpunkt-hæmning med anti-PD-L1 (Atezolizumab) og anti-TIGIT (Tiragolumab) i kræft af ukendt primær

Inklusionskriterier:

● Patienter skal have histopatologisk bekræftet ikke-resekteret, lokalt fremskreden, recidiverende eller metastatisk CUP. Patienter skal have gennemgået standard oparbejdning for at forsøge at finde den primære tumor før indskrivning.

Patienter skal være refraktære eller intolerante over for mindst én linje af systemisk kemoterapi eller være ude af stand til at få cytotoksisk kemoterapi.

• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for nonnodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved bryst x -stråle eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​tiragolumab i kombination med atezolizumab til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG-ydelsesstatus på 0-1.

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • ANC > 1,5 x 109 /L (1500/L) uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte.
  • Lymfocyttal > 0,5 x 109/L (500/L).
  • Blodpladetal > 100 x 109 /L (100.000/L) uden transfusion.
  • Hæmoglobin > 90 g/L (9 g/dL).
  • Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
  • AST, ALT og ALP < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN).
  • Total bilirubin < 1,5 x ULN med følgende undtagelse:
  • Patienter med kendt Gilberts sygdom: total bilirubin < 3 x ULN.
  • Kreatininclearance > 45 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen).
  • Serumalbumin > 25 g/L (2,5 g/dL).
  • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR og aPTT < 1,5 x ULN.
  • Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime.

Er i stand til at levere arkivmateriale eller frisk væv til korrelativ analyse med opnåelige resultater.

• Negativ HIV-test ved screening med følgende undtagelse: personer med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4+ T-celletal > 200/L og har en ikke-detekterbar virusmængde.
• Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening

• Positiv hepatitis B overfladeantistof (HBsAb) test ved screening eller negativ HBsAb ved screening ledsaget af en af ​​følgende:

  • Negativt totalt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb).
  • Positiv total HBcAb-test efterfulgt af kvantitativ hepatitis B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml.
  • HBV DNA-testen udføres kun for patienter, der har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test.

• Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening

  - HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.

• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression.

Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre.
• Patienter, der er gravide eller ammer.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention:

  • Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab, 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (> 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (dvs. fjernelse af æggestokke, æggeledere) rør og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). I henhold til denne definition anses en kvinde med en tubal ligering for at være i den fødedygtige alder. Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller regler.
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.

Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.

For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

• Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden i 90 dage efter den sidste dosis tiragolumab. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
• Med en gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden i 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab og i henhold til kravene i den lokale etiket efter den sidste dosis paclitaxel, pemetrexed, gemcitabin, carboplatin eller cisplatin for at undgå at udsætte embryonet.
• Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.

For kohorte A: Patienter skal have BostonGene tumorportrættest, der viser enten immunberigede (IE/F) eller immunberigede, ikke-fibrotiske (IE) subtyper.

● For kohorte B: Patienterne skal have BostonGene tumorportrættest, der viser enten fibrotisk (F) eller Desert (D) subtype.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har modtaget behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, LAG-3-hæmmer eller anti-CTLA-4-antistof eller et hvilket som helst andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod Tcell-co-stimulering eller immun checkpoint-veje.
• Patienter, som ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > NCI CTCAE v5.0 Grad 1) med undtagelse af alopeci, hændelser, der ikke er klinisk signifikante, eller asymptomatiske laboratorieabnormiteter.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Enhver tidligere behandling for lungekræft, herunder immunterapi, kemoterapi eller strålebehandling
• Historie om leptomeningeal sygdom

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte

  • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
  • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagne dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere) Patienter med indlagte katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium <12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel sklerose, med undtagelserne nedenfor:

Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

• Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen.
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.

• 'Der har ikke været nogen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.

  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet
  • Aktiv tuberkulose Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
  • Patienter, der tager forbudt medicin som beskrevet i appendiks A.
  • Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
  • Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
  • Anamnese med anden malignitet end cancer af ukendt primær inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft
  • Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden

  • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

    - Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Patienter med en historie med ukontrollerede autoimmune lidelser, der kræver systemisk immunsuppression.
  • Har gennemgået større operationer (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller er planlagt til at modtage større operation i løbet af forsøget.
  • Har en aktiv eller dårligt kontrolleret alvorlige infektioner.
  • Har symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse II-IV) eller symptomatisk eller dårligt kontrolleret arytmi.
  • Har en kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
  • Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsesbehandling, inden for 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

  • Positiv Epstein-Barr virus (EBV) viral capsid antigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening

    - En EBV-polymerasekædereaktion (PCR)-test bør udføres som klinisk indiceret for at screene for akut infektion eller formodet kronisk aktiv infektion. Patienter med en positiv EBV PCR-test er udelukket.

  • Havde en arteriel tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før indskrivning, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående cerebralt iskæmisk anfald.
  • Har en anamnese med klinisk signifikant dyb venetrombose, lungeemboli eller andre alvorlige tromboemboliske hændelser inden for 3 måneder før indskrivningen (at have en implanterbar port eller kateterrelateret trombose eller tilfældig lungeemboli påvist ved scanning uden symptomer eller overfladisk venetrombose overvejes ikke at være en "alvorlig" tromboemboli).

Har betydelig underernæring, såsom dem, der kræver kontinuerlig parenteral ernæring ≥7 dage.

Tilladt er dem, der modtog intravenøs behandling for underernæring, der sluttede mere end 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Har hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller cirrhose med Child-Pugh klasse B eller C.
• Har tarmobstruktion eller historie med nogen af ​​følgende sygdomme: inflammatorisk tarmsygdom, omfattende tarmresektion (delvis kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion ledsaget af kronisk diarré), Crohns sygdom eller colitis ulcerosa.
• Har en akut eller kronisk sygdom, psykiatriske lidelser eller laboratorieabnormitet, der kan føre til følgende konsekvenser: øgede lægemiddelrelaterede undersøgelsesrisici, eller interferens med fortolkning af forsøgsresultater, eller på anden måde anses for at være uegnet til at deltage i forsøget af efterforskerne.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og IL-2) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumor-nekrosefaktor-[TNF-]-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

• Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen.

• Patienter, som fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider mod ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller tiragolumab-formuleringen.
  • Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i kemoterapibehandlingen, som patienten kan modtage under undersøgelsen
  • Graviditet eller amning, eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling, inden for 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab eller 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

  • Patienter må ikke samtidig bruge nogen af ​​de forbudte terapier beskrevet i appendiks A.