神経炎性アミロイド斑負荷の評価のための Radialis PET イメージャー (Amyloid RPI)

背景情報と科学的根拠

カナダでは 130 万人以上が軽度認知障害を抱え、25 万人以上が軽度認知症を抱えていると推定されています。 認知症の最も一般的な形態はアルツハイマー病で、症例の約 3 分の 2 に関与しています (1、2)。 寿命の延長、人口の高齢化、75 歳以上の認知症の有病率により、認知症を抱えて暮らす人口の割合は今後数十年で増加すると予想されています。 2050 年までに認知症の発生率は 3 倍に増加し、何百万ものカナダ人、その家族、医療制度、経済に影響を与える可能性があります (3)。

現在のコンセンサスガイドラインでは、アルツハイマー病による認知症の対症療法にはコリンエステラーゼ阻害剤が推奨されており、認知機能低下をわずかに遅らせる可能性があり、中等度から重度の症例の対症療法にはメマンチンが推奨されています(4)。 2023 年 7 月 6 日、FDA はアルツハイマー病に対する初の疾患修飾薬であるレカネマブの完全承認を与えました。 レカネマブは、アミロイドβ可溶性プロトフィブリルおよびオリゴマーを高い親和性で標的とし、アミロイドβモノマーおよび不溶性フィブリルに対しては低い親和性を有するヒトモノクローナル抗体です。 アミロイド仮説によれば、可溶性および不溶性のアミロイドβペプチドは、脳内のニューロンとシナプスに障害を与えるカスケードを引き起こし、認知機能の低下につながります(5)。 Clarity ADランダム化第III相試験では、アミロイド負荷と代替原因を除外したMR脳を示すPETまたはCSF分析など、アルツハイマー病による軽度認知障害の臨床的証拠およびバイオマーカー証拠がある50～90歳の患者において、レカネマブ投与を受けた患者の成績は統計的に有意に高かった。プラセボよりも脳アミロイド負荷の減少 (差、-59.1 センチロイド; 95% CI、-62.6 ～ -55.6) であり、臨床認知症評価 - ボックス合計 (CDR-SB) およびその他の認知尺度における認知機能低下率が低い。 浮腫または滲出液を伴うアミロイド関連の画像異常 (ARIA-E) が、薬剤投与を受けた患者の 12.6% で報告されました (6)。

カナダでアルツハイマー病の疾患修飾薬へのアクセスを可能にすることは、州および準州の医療システムに複数の課題をもたらしています。 治療の適格性を判断し、有効性を評価するには、患者は PET を受けて神経炎性アミロイド斑の量を評価する必要があります。 カナダを含む多くの管轄区域では、PET/CT スキャナーの処理能力が限られています。 腫瘍学における適応症の競争と拡大、新しい腫瘍学トレーサー (PSMA、SSTR ペプチド トレーサー) の導入、および PET 心筋灌流イメージング (82Rb PET) などの大量の非腫瘍学適応症により、アミロイド PET イメージングを実行する能力はほとんどありません。 (7)。 さらに、トレーサーの入手可能性は現在限られています。 スキャナーとトレーサーの利用可能性が増やさなければ、これらはカナダにおける疾患修飾薬の臨床展開にとって大きな障壁となる可能性があります。

陽電子放射マンモグラフィーなどの臓器ベースの PET 技術は、数十年にわたって評価されてきました。 最近、可動ガントリーに取り付けられた 2 つの平面検出器ヘッドを使用する臓器ターゲットの Radialis PET イメージャー (RPI) が開発されました。ハードウェアの改良により、臨床的に有用な活動範囲全体で感度と雑音等価計数率 (NECR) のパフォーマンスが向上しました。 - 標準用量の 1/10 での用量活動 (8、9)。 RPI システムは、全米電気製造業者協会 (NEMA) の NU-4 規格に概説されている標準化された実験の包括的なセットを利用して、実験室環境で広範な検証を受けています。 これらの実験は、RPI の性能を、市販または臨床試験で利用可能な他の臓器標的 PET および全身 (WB) PET/CT システムの性能と客観的に比較するのに役立ちます。 NEMA テストでは、クラス最高の臓器ターゲット PET スキャナーに匹敵する 2.3 ± 0.1 mm の面内空間分解能が実証されました。 さらに、RPI システムは、ピーク感度 3.5%、平均システム感度 2.4% を達成し、利用可能なすべての PET スキャナの感度を上回ります。 NECR に関しては、RPI の 5,400 cps/MBq というピーク NECR は、WB または臓器を標的としたシステムの NECR よりもはるかに大きくなります。 小さな物体の検出可能性は、マイクロ ホットスポット ファントム画像を使用して実証されました。マイクロ ホットスポット ファントム ソースが直径 1.35 mm のロッドまで可視化され、非常に小さな物体や病変の検出可能性がシミュレートされました。

RPI の最高の計数率機能、ピーク スライス感度、ピーク絶対スライス感度、および高い空間分解能の組み合わせは、他の PET テクノロジーと比較して、活動検出における全体的な効率が優れていることを示唆しています。 RPI の最初の臨床評価は、デジタル全視野マンモグラフィー、磁気共鳴画像法 (MRI)、および WB PET 画像と比較した 18F-FDG による乳がんの検出でした。 公表された臨床試験結果では、WB-PETと比較して小さな病変の分解能と検出率が向上していることが確認され、偽陰性のX線所見を特定し、偽陽性のMRI所見を特徴付ける能力が実証されました（RPIの場合、偽陽性率はわずかでした）標準的な FDG 線量 (つまり、37 MBq または 1 mCi) (9)。 全体として、標準治療の PET/CT に対して検証されれば、神経炎性ベータアミロイド斑の検出に低用量のトレーサー注入量を使用する高感度検出器を備えたモバイル臓器ベースの PET カメラにより、カナダでのアミロイド脳 PET イメージングの利用可能性が高まる可能性があります。他の管轄区域に適用され、関連コストが削減されます。 この研究の目的は、PET アミロイド トレーサー (18F-フロルベタベン) を使用したアミロイド斑負荷の検出に Radialis PET Imager を使用する実現可能性を評価することです。

仮説フェーズ I: アミロイド PET トレーサー (18F-フロルベタベン) を使用した脳の Radialis PET イメージング (RPI) は実現可能です。

フェーズ II: RPI は、現在の標準治療である 18F-フロルベタベン PET と同等の診断精度を提供できます。

目的 主な目的 RPI を使用したアミロイド脳 PET イメージングの実現可能性を評価する RPI で得られた定性的な 18F-フロルベタベン PET 画像が、標準治療の PET スキャナー (PET/CT または PET/MR) で得られたものと診断上同等であるかどうかを判断する。

二次目的 アミロイドトレーサーの用量を減らしても診断用 RPI 検査が可能かどうかを判断すること。

RPI の最適な線量と取得時間を決定します。

定量的パラメータを比較するには:

市販のソフトウェア (Hermes - BRASS) によって得られた標準化取り込み値比 (SUVr):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(参照領域) )

減衰補正された投与活動濃度 A_con^VOI の場合、特定の VOI における SUV は次のように計算されます。

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

平均 SUVr とボクセルごとの標準偏差 (SD) は、各被験者の評価領域ごとに計算されます。 画像間のトレーサー取り込みの一致を評価するために、変動係数 (CV=SD/平均) が計算され、取得方法間で比較されます (10)。

信号対雑音比 (SNR) とコントラスト対雑音比 (CNR) は、小脳 (2 サンプル)、脳幹、大脳 (4 サンプル) の 3 つの脳領域の 8 つの標準化サンプル (VOI) に対して計算されます。以下に続きます:

SNR(VOI)= (平均(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (平均(GM)-平均(WM))/(SD(WM))

研究デザイン 1 概要 2 段階の単一群前向き試験

フェーズ I - 脳 PET イメージング技術とデータ再構成方法の最適化。

この目的のために、最大 10 人の患者が募集されます。 オンタリオ州の現在の臨床適応に従って、すでに臨床 18F-フロルベタベン PET/CT または PET/MRI を受ける予定の患者 (PET スキャンとトレーサーは PET プログラム、Cancer Care Ontario によって資金提供されています) はスクリーニングされ、募集のために連絡されます。 スケジュールされたスキャンは、標準治療に従って臨床的に取得され、読み取られます。

臨床スキャンの完了後、同意した患者は RPI カメラでスキャンされます (3 時間以内)。 追加のトレーサーは注入されません。 追加の放射線被ばくは適用されません。 注射量と注射からRPIまでの時間が記録されます（用量補正の計算のため）。 データは、3 つの平面 (冠状面、矢状面、軸方向) の 3D データセットから保存および再構築されます。 RPI 減衰補正はアトラスベースになります。

RPI イメージング技術は、患者の快適性とコンプライアンスについて評価され、スキャン野が対象領域を完全にカバーすることを確認し、画質を最大化するための最小および最適なスキャン時間を決定し、使用される再構成および減衰補正方法を検証します。 元の PET と RPI 取得の画像品質は、信号対雑音比 (SNR)、コントラスト対雑音比 (CNR)、および変動係数 (CV) を含む定量的に評価され、2 人の査読者による独立したレビューによって定性的に評価されます。画質は 4 点スケール (4= 優れている、3 = 良い/満足のいく、2= 次善、1 = 診断不能) で採点されています。

最後に、リスト モードから画像が再構築され、注入線量の 10%、25%、50%、75%、100% がシミュレートされ、定性的および診断的に評価されます。 すべてのデータが取得されると、再構成されたデータセットがランダムな順序で 2 人の読者に提示されます。 診断検査が受けられる最小線量が決定されます。

画像取得技術が最適化され、データの再構成が検証されると、研究の第 2 段階が開始されます。

フェーズ II - アミロイド PET イメージングにおける PET (PET/CT または PET/MR) に対する RPI の検証

1. 診断パフォーマンス この目的のために、フェーズ I で開発された最終的な画像プロトコルを使用して 150 人の患者が評価されます。

   各スキャンは標準プロトコルに従って読み取られます。 簡単に説明すると、外側側頭葉、前頭皮質、後帯状/楔前部、および頭頂皮質の 4 つの評価領域のそれぞれが、地域皮質トレーサー取り込み (RCTU) スコアリング システムに従って次のように評価され、スコア付けされます。スコア 1 -ネガティブ;スコア 2 - 中程度。スコア 3 - 顕著なトレーサーの取り込み。 4 つの脳領域のそれぞれで RCTU スコアが 1 のスキャンでは、β-アミロイド斑負荷 (BAPL) スコアが 1 となり、有意なβ-アミロイド斑負荷がないことが示されます。 少なくとも 1 つの脳領域で RCTU スコアが 2 であり、どの領域でもスコアが 3 でないスキャンでは、BAPL スコアが 2 となり、中程度の β-アミロイド斑負荷を示します。 最後に、脳領域の少なくとも 1 つで RCTU スコアが 3 のスキャンでは、BAPL スコアが 3 となり、有意なβ-アミロイド斑負荷が示されます。 PET と RPI の各データセットを評価するために同じ基準が使用されます。

   バイアスを最小限に抑えるために、スキャンは 5 人の患者のバッチで読み取られ、PET および RPI データセットがシャッフルされ、レビュー担当者にランダムに提示されます。 各スキャンは 2 人の査読者によって独立して解釈され、必要に応じて各画像モダリティ (PET および RPI) について最終的なコンセンサスが読み取られます。 合意が得られなかった場合は、さらに独立した査読者から 3 回目の仲裁判断が得られます。 地域レベルおよび患者全体レベルでの PET と RPI 間の一致（モダリティ間の合意）が評価されます。

2. 線量低減の実現可能性 低減線量 RPI 検査の臨床的実現可能性を判断するために、フェーズ I で決定された最小注射量が定量的および定性的に独立して評価されます (RCTU = 局所皮質トレーサー取り込み、BAPL = 脳 β アミロイド プラーク) BAPL 1 = 陰性、BAPL 2 および 3 = 陽性）を負荷し、全用量検査と比較します。

2 サンプルサイズ フェーズ I: 10 人の患者 フェーズ II: 150 人の患者

一致するサンプルの非劣性サンプル サイズの正当化:

アルファ =0.05 の場合;検出力 (1-ベータ) = 0.95;非劣性限界を 5% として各モダリティ (PET および RPI) の技術的成功率が 98.5% であると仮定すると、各検査で 128 人の患者を評価する必要があります。 約 15% の不完全なデータセット (画像化および/または非診断参照標準を完了していない患者) を考慮すると、サンプル サイズ = 150 人の患者。

3 研究の登録と取り消し 3.1 対象基準 3.1.1. 年齢 18 歳以上 3.1.2。 標準治療の脳18F-フロルベタベンPET画像検査を受けている認知障害のある患者。

3.1.3. 約 30 ～ 45 分間の追加スキャンの間、じっとしていられる患者。

3.2 除外基準 3.2.1. インフォームドコンセントを提供できない。 3.2.2. 施設の安全ガイドラインに基づく PET 検査の禁忌。これには、妊娠または PET 検査のためにじっとしていられないことが含まれますが、これらに限定されません。