Radialis PET-Imager zur Beurteilung der neuritischen Amyloid-Plaque-Belastung (Amyloid RPI)

Hintergrundinformationen und wissenschaftliche Begründung

Schätzungen zufolge leben in Kanada mehr als 1,3 Millionen Menschen mit einer leichten kognitiven Beeinträchtigung und mehr als eine Viertelmillion Menschen in Kanada leben mit einer leichten Demenz. Die häufigste Form der Demenz ist die Alzheimer-Krankheit, an der etwa zwei Drittel der Fälle beteiligt sind (1, 2). Es wird erwartet, dass der Anteil der Bevölkerung, die mit Demenz lebt, in den kommenden Jahrzehnten aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung, der Alterung der Bevölkerung und der Prävalenz von Demenz bei Menschen über 75 Jahren zunehmen wird. Bis 2050 könnte sich die Häufigkeit von Demenzerkrankungen verdreifachen und Auswirkungen auf Millionen Kanadier, ihre Familien, das Gesundheitssystem und die Wirtschaft haben (3).

Aktuelle Konsensrichtlinien empfehlen Cholinesterasehemmer zur symptomatischen Behandlung der durch die Alzheimer-Krankheit verursachten Demenz, die den kognitiven Verfall leicht verzögern kann, und Memantin zur symptomatischen Behandlung mittelschwerer bis schwerer Fälle (4). Am 6. Juli 2023 erteilte die FDA die vollständige Zulassung für Lecanemab, das erste krankheitsmodifizierende Medikament gegen die Alzheimer-Krankheit. Lecanemab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität auf lösliche Amyloid-β-Protofibrillen und -Oligomere abzielt und eine geringe Affinität gegen Amyloid-β-Monomere und unlösliche Fibrillen aufweist. Der Amyloid-Hypothese zufolge lösen lösliche und unlösliche Amyloid-β-Peptide eine Kaskade aus, die Neuronen und Synapsen im Gehirn beeinträchtigt und zu einem kognitiven Verfall führt (5). In der randomisierten Phase-III-Studie Clarity AD hatten Patienten im Alter von 50 bis 90 Jahren mit klinischen und Biomarker-Nachweisen einer leichten kognitiven Beeinträchtigung aufgrund der Alzheimer-Krankheit, einschließlich PET- oder Liquoranalyse, die eine Amyloidbelastung und MR-Gehirn unter Ausschluss alternativer Ursachen zeigte, statistisch signifikant höhere Werte Verringerung der Amyloidbelastung im Gehirn im Vergleich zu Placebo (Unterschied: -59,1 Zentiloide; 95 %-KI: -62,6 bis -55,6) und geringere Raten kognitiver Verschlechterungen beim Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) und anderen kognitiven Maßstäben. Amyloidbedingte Bildstörungen mit Ödemen oder Ergüssen (ARIA-E) wurden bei 12,6 % der Patienten, die das Medikament erhielten, berichtet (6).

Der Zugang zu krankheitsmodifizierenden Medikamenten gegen die Alzheimer-Krankheit in Kanada stellt die Gesundheitssysteme der Provinzen und Territorien vor zahlreiche Herausforderungen. Um die Eignung für eine Therapie zu bestimmen und die Wirksamkeit zu beurteilen, müssten sich die Patienten einer PET unterziehen, um die Belastung durch neuritische Amyloidplaques zu beurteilen. In vielen Gerichtsbarkeiten, darunter auch in Kanada, sind die Kapazitäten für PET/CT-Scanner begrenzt. Angesichts konkurrierender und wachsender Indikationen in der Onkologie, der Einführung neuer onkologischer Tracer (PSMA, SSTR-Peptid-Tracer) und hochvolumiger nicht-onkologischer Indikationen wie der PET-Bildgebung der Myokardperfusion (82Rb-PET) gibt es kaum Kapazitäten für die Durchführung der Amyloid-PET-Bildgebung (7). Darüber hinaus ist die Verfügbarkeit von Tracern derzeit begrenzt. Ohne eine Erhöhung der Verfügbarkeit von Scannern und Tracern könnten diese zu einem erheblichen Hindernis für die klinische Einführung krankheitsmodifizierender Medikamente in Kanada führen.

Organbasierte PET-Technologie wie die Positronenemissionsmammographie wird seit einigen Jahrzehnten evaluiert. Kürzlich wurde ein auf Organe ausgerichteter Radialis-PET-Imager (RPI) mit zwei planaren Detektorköpfen, die auf einer beweglichen Gantry montiert sind, unter Verwendung von Hardware-Verbesserungen entwickelt, um die Empfindlichkeit und die Leistung der rauschäquivalenten Zählrate (NECR) über einen klinisch nützlichen Aktivitätsbereich bis hinunter zu niedrigen zu erhöhen -Dosieren Sie Aktivitäten mit einem Zehntel einer Standarddosis (8, 9). Das RPI-System wurde einer umfassenden Validierung in Laborumgebungen unterzogen, wobei ein umfassender Satz standardisierter Experimente verwendet wurde, die in den NU-4-Standards der National Electrical Manufacturers Association (NEMA) beschrieben sind. Diese Experimente dienen dazu, die Leistung des RPI objektiv mit der anderer auf Organe ausgerichteter PET- und Ganzkörper-PET/CT-Systeme (WB) zu vergleichen, die auf dem Markt oder in klinischen Studien erhältlich sind. NEMA-Tests haben eine räumliche Auflösung in der Ebene von 2,3 ± 0,1 mm gezeigt, was mit den besten auf Organe ausgerichteten PET-Scannern ihrer Klasse vergleichbar ist. Darüber hinaus erreicht das RPI-System eine Spitzenempfindlichkeit von 3,5 % und eine durchschnittliche Systemempfindlichkeit von 2,4 % und übertrifft damit die Empfindlichkeit aller verfügbaren PET-Scanner. In Bezug auf NECR ist der Spitzen-NECR von 5.400 cps/MBq des RPI viel größer als der aller WB- oder organspezifischen Systeme. Die Erkennbarkeit kleiner Objekte wurde mithilfe von Mikro-Hotspot-Phantombildern demonstriert, bei denen Mikro-Hotspot-Phantomquellen bis hin zu Stäben mit einem Durchmesser von 1,35 mm sichtbar gemacht wurden, wodurch die Erkennbarkeit sehr kleiner Objekte und Läsionen simuliert wurde.

Die Kombination aus höchster Zählratenfähigkeit, maximaler Schichtempfindlichkeit, höchster absoluter Schichtempfindlichkeit und hoher räumlicher Auflösung des RPI deutet im Vergleich zu jeder anderen PET-Technologie auf eine überlegene Gesamteffizienz bei der Aktivitätserkennung hin. Die erste klinische Bewertung des RPI diente der Erkennung von Brustkrebs mit 18F-FDG im Vergleich zu digitaler Vollfeld-Mammographie, Magnetresonanztomographie (MRT) und WB-PET-Bildern. Veröffentlichte Ergebnisse aus klinischen Studien bestätigten eine verbesserte Auflösung und Erkennbarkeit kleiner Läsionen im Vergleich zur WB-PET und zeigten die Fähigkeit, falsch-negative Röntgenbefunde zu identifizieren und falsch-positive MRT-Befunde zu charakterisieren (bei RPI betrug die Falsch-Positiv-Rate nur). 16 % gegenüber den 62 %, die bei der MRT beobachtet wurden), selbst bei einer bis zu 10-fachen Dosisreduktion im Vergleich zu Standard-FDG-Dosen (d. h. bei 37 MBq oder 1 mCi) (9). Insgesamt könnte eine mobile, organbasierte PET-Kamera mit hochempfindlichen Detektoren, die eine geringere injizierte Tracer-Dosis zur Erkennung neuritischer Beta-Amyloid-Plaques verwendet, bei Validierung anhand der Standard-PET/CT die Verfügbarkeit der Amyloid-PET-Bildgebung des Gehirns in Kanada und Kanada erhöhen anderen Gerichtsbarkeiten und senken die damit verbundenen Kosten. Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Machbarkeit der Verwendung des Radialis PET Imager zur Erkennung der Amyloid-Plaque-Belastung mithilfe des PET-Amyloid-Tracers (18F-Florbetaben) zu bewerten.

Hypothese Phase I: Radialis-PET-Bildgebung (RPI) des Gehirns mit Amyloid-PET-Tracer (18F-Florbetaben) ist machbar.

Phase II: RPI kann eine vergleichbare diagnostische Genauigkeit wie die aktuelle Standardbehandlung mit 18F-Florbetaben-PET bieten.

Ziele Hauptziel Beurteilung der Machbarkeit der Amyloid-PET-Bildgebung des Gehirns mittels RPI Bestimmung, ob qualitative 18F-Florbetaben-PET-Bilder, die mit RPI erhalten wurden, diagnostisch gleichwertig sind mit denen, die mit einem Standard-PET-Scanner (PET/CT oder PET/MR) erhalten wurden .

Sekundäre Ziele: Bestimmung, ob niedrigere Amyloid-Tracer-Dosen zu diagnostischen RPI-Untersuchungen führen können.

Bestimmung der optimalen Dosis und Erfassungszeit für RPI.

So vergleichen Sie quantitative Parameter:

Standardisiertes Aufnahmewertverhältnis (SUVr), ermittelt mit kommerziell erhältlicher Software (Hermes – BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(Referenzregion) )

Wobei für eine um den Zerfall korrigierte verabreichte Aktivitätskonzentration A_con^VOI der SUV in einem gegebenen VOI wie folgt berechnet wird:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Der mittlere SUVr und die voxelweise Standardabweichung (SD) werden für jede bewertete Region in jedem Probanden berechnet. Um die Übereinstimmung der Traceraufnahme zwischen Bildern zu beurteilen, wird der Variationskoeffizient (CV=SD/Mittelwert) berechnet und zwischen den Aufnahmemethoden verglichen (10).

Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) und Kontrast-Rausch-Verhältnis (CNR) werden für 8 standardisierte Proben (VOIs) in 3 Gehirnregionen berechnet: Kleinhirn (2 Proben), Hirnstamm, Großhirn (4 Proben) usw folgt:

SNR(VOI)= (Mittelwert(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Mittelwert(GM)-Mittelwert(WM))/(SD(WM))

STUDIENDESIGN 1 Überblick Eine einarmige prospektive Studie mit 2 Phasen

Phase I – Optimierung der PET-Bildgebungstechnik des Gehirns und der Datenrekonstruktionsmethoden.

Zu diesem Zweck werden bis zu 10 Patienten rekrutiert. Patienten, bei denen gemäß der aktuellen klinischen Indikation in Ontario bereits eine klinische 18F-Florbetaben-PET/CT oder PET/MRT vorgesehen ist (PET-Scans und Tracer werden vom PET-Programm Cancer Care Ontario finanziert), werden untersucht und zur Rekrutierung kontaktiert. Die geplanten Scans werden gemäß dem Pflegestandard durchgeführt und klinisch gelesen.

Nach Abschluss des klinischen Scans werden einwilligende Patienten mit der RPI-Kamera gescannt (innerhalb von drei Stunden). Es wird kein zusätzlicher Tracer injiziert. Es erfolgt keine zusätzliche Strahlenbelastung. Die Injektionsdosis und die Zeit von der Injektion bis zum RPI werden aufgezeichnet (zur Berechnung der Dosiskorrektur). Die Daten werden aus einem 3D-Datensatz in 3 Ebenen (koronal, sagittal und axial) gespeichert und rekonstruiert. Die RPI-Dämpfungskorrektur erfolgt atlasbasiert.

Die RPI-Bildgebungstechnik wird auf den Komfort und die Compliance des Patienten hin untersucht, um sicherzustellen, dass die Scanfelder den interessierenden Bereich vollständig abdecken, um die minimale und optimale Scanzeit zur Maximierung der Bildqualität zu bestimmen und um die verwendeten Rekonstruktions- und Schwächungskorrekturmethoden zu validieren. Die Bildqualität des Original-PET und der RPI-Erfassung wird quantitativ bewertet: einschließlich Signal-Rausch-Verhältnis (SNR), Kontrast-Rausch-Verhältnis (CNR) und Variationskoeffizient (CV) und qualitativ durch unabhängige Überprüfung von 2 Gutachtern mit Bildqualität, die auf einer 4-Punkte-Skala bewertet wurde (4 = ausgezeichnet; 3 = gut/befriedigend; 2 = suboptimal; 1 = nicht diagnostisch).

Abschließend werden Bilder aus dem Listenmodus rekonstruiert, um 10 %, 25 %, 50 %, 75 % und 100 % der injizierten Dosis zu simulieren, und qualitativ und diagnostisch bewertet. Wenn alle Daten vorliegen, werden die rekonstruierten Datensätze zwei Lesern in zufälliger Reihenfolge präsentiert. Es wird die Mindestdosis bestimmt, für die eine diagnostische Untersuchung durchgeführt werden kann.

Sobald die Bildaufnahmetechnik optimiert und die Datenrekonstruktion validiert ist, beginnt die zweite Phase der Studie.

Phase II – Validierung von RPI gegen PET (PET/CT oder PET/MR) für die Amyloid-PET-Bildgebung

1. Diagnostische Leistung Zu diesem Zweck werden 150 Patienten anhand des in Phase I entwickelten endgültigen Bildgebungsprotokolls untersucht.

   Jeder Scan wird gemäß dem Standardprotokoll gelesen. Kurz gesagt, jede der 4 bewerteten Regionen, der laterale Temporallappen, der frontale Kortex, der hintere Cingulum/Precuneus und der parietale Kortex, wird gemäß dem Regional Cortical Tracer Uptake (RCTU)-Bewertungssystem wie folgt bewertet und bewertet: Bewertung 1 – Negativ; Punktzahl 2 – mäßig; Punktzahl 3 – signifikante Traceraufnahme. Ein Scan mit einem RCTU-Score von 1 in jeder der 4 Gehirnregionen erhält einen β-Amyloid-Plaque-Load (BAPL)-Score von 1, was darauf hinweist, dass keine signifikante β-Amyloid-Plaque-Load vorhanden ist. Ein Scan mit einem RCTU-Score von 2 in mindestens einer Gehirnregion und keinem Score von 3 in einer Region erhält einen BAPL-Score von 2, was auf eine moderate β-Amyloid-Plaque-Belastung hinweist. Schließlich erhält ein Scan mit einem RCTU-Score von 3 in mindestens einer der Gehirnregionen einen BAPL-Score von 3, was auf eine signifikante β-Amyloid-Plaque-Belastung hinweist. Zur Bewertung jedes Datensatzes werden dieselben Kriterien verwendet – PET und RPI.

   Um Verzerrungen zu minimieren, werden die Scans in Chargen von 5 Patienten gelesen, wobei die PET- und RPI-Datensätze gemischt und dem Prüfer nach dem Zufallsprinzip präsentiert werden. Jeder Scan wird unabhängig von zwei Gutachtern interpretiert, wobei bei Bedarf eine abschließende Konsenslesung zu jeder Bildgebungsmodalität (PET und RPI) erfolgt. Wenn kein Konsens erzielt wird, wird ein dritter Schiedsrichterbericht von einem weiteren unabhängigen Gutachter eingeholt. Die Übereinstimmung (Intermodalitätsvereinbarung) zwischen PET und RPI auf regionaler Ebene und auf Gesamtpatientenebene wird bewertet.

2. Machbarkeit einer Dosisreduktion Um die klinische Machbarkeit der Verwendung von RPI-Untersuchungen mit reduzierter Dosis zu bestimmen, wird die minimale injizierte Dosis, wie in Phase I bestimmt, unabhängig quantitativ und qualitativ bewertet (RCTU = regionale kortikale Traceraufnahme; BAPL = β-Amyloid-Plaque im Gehirn). Belastung, wobei BAPL 1 = negativ, BAPL 2 und 3 = positiv) und mit der Volldosisuntersuchung verglichen.

2 Stichprobengröße Phase I: 10 Patienten Phase II: 150 Patienten

Begründung der Nichtunterlegenheit der Stichprobengröße für übereinstimmende Stichproben:

Für Alpha =0,05; Leistung (1-Beta) = 0,95; Unter der Annahme eines technischen Erfolgs von 98,5 % für jede Modalität (PET und RPI) und einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 5 % müssten 128 Patienten mit jedem Test untersucht werden. Unter Berücksichtigung von etwa 15 % unvollständiger Datensätze (Patienten, die die Bildgebung und/oder den nichtdiagnostischen Referenzstandard nicht abgeschlossen haben) beträgt die Stichprobengröße 150 Patienten.

3 STUDIENANMELDUNG UND -ABSCHLUSS 3.1 Einschlusskriterien 3.1.1. Alter ≥18 Jahre 3.1.2. Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung, die sich der standardmäßigen 18F-Florbetaben-PET-Bildgebung des Gehirns unterziehen.

3.1.3. Patienten, die für einen zusätzlichen Scan von ca. 30–45 Minuten ruhig bleiben können.

3.2 Ausschlusskriterien 3.2.1. Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben. 3.2.2. Kontraindikationen für eine PET-Untersuchung gemäß den institutionellen Sicherheitsrichtlinien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schwangerschaft oder Unfähigkeit, für die PET-Untersuchung still zu bleiben.