Radialis PET 成像仪用于评估神经炎淀粉样蛋白斑块负担 (Amyloid RPI)

背景信息和科学原理

据估计，加拿大有超过 130 万人患有轻度认知障碍，超过 25 万人患有轻度痴呆。 最常见的痴呆症是阿尔茨海默病，约三分之二的病例涉及该病 (1, 2)。 由于寿命延长、人口老龄化以及75岁以上老年人痴呆症的患病率，预计未来几十年，痴呆症患者的比例将会增加。 到 2050 年，痴呆症的发病率可能会增加两倍，影响数百万加拿大人及其家庭、医疗保健系统和经济 (3)。

目前的共识指南推荐胆碱酯酶抑制剂用于对症治疗阿尔茨海默病引起的痴呆，这可能会稍微延缓认知能力的下降，而美金刚则用于对症治疗中重度病例(4)。 2023 年 7 月 6 日，FDA 完全批准了 Lecanemab，这是第一个治疗阿尔茨海默病的疾病缓解药物。 Lecanemab 是一种人单克隆抗体，以高亲和力靶向β淀粉样蛋白可溶性原纤维和寡聚体，而对β淀粉样蛋白单体和不溶性原纤维具有低亲和力。 根据淀粉样蛋白假说，可溶性和不溶性 β 淀粉样肽会引发级联反应，损害大脑中的神经元和突触，导致认知能力下降 (5)。 在 Clarity AD 随机 III 期试验中，年龄为 50-90 岁的患者，其临床和生物标志物证据显示阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍，包括 PET 或 CSF 分析显示淀粉样蛋白负荷和排除其他原因的 MR 大脑，接受 Lecanemab 的患者的认知功能在统计学上显着更高与安慰剂相比，大脑淀粉样蛋白负担减少（差异，-59.1 centiloids；95% CI，-62.6 至 -55.6）且比率更低认知能力下降对临床痴呆评分 - 方框总和 (CDR-SB) 和其他认知测量的影响。 据报道，接受该药物治疗的患者中有 12.6% 出现淀粉样蛋白相关的影像学异常伴水肿或渗出 (ARIA-E) (6)。

在加拿大获得治疗阿尔茨海默病的疾病缓解药物给省和地区的医疗保健系统带来了多重挑战。 为了确定治疗资格并评估疗效，患者需要接受 PET 来评估神经炎淀粉样斑块负荷。 在包括加拿大在内的许多司法管辖区，PET/CT 扫描仪的容量有限。 随着肿瘤学适应症的竞争和不断扩大、新肿瘤示踪剂（PSMA、SSTR-肽示踪剂）的引入以及大量非肿瘤学适应症（例如 PET 心肌灌注成像 (82Rb PET)），执行淀粉样蛋白 PET 成像的能力很小（7）。 此外，追踪器的可用性目前有限。 如果不增加扫描仪和示踪剂的可用性，这些可能会对加拿大疾病缓解药物的临床推广造成重大障碍。

基于器官的 PET 技术，例如正电子发射乳房 X 光检查，已经被评估了几十年。 最近，开发了一种针对器官的 Radialis PET 成像仪 (RPI)，使用安装在可移动机架上的两个平面探测器头，通过硬件改进来提高灵敏度和噪声当量计数率 (NECR) 性能，跨临床有用的活动范围，低至低-标准剂量的 1/10 的剂量活性 (8, 9)。 RPI 系统利用美国国家电气制造商协会 (NEMA) NU-4 标准中概述的一套全面的标准化实验，在实验室环境中进行了广泛的验证。 这些实验旨在客观地将 RPI 的性能与市场上或临床试验中的其他器官靶向 PET 和全身 (WB) PET/CT 系统的性能进行比较。 NEMA 测试表明面内空间分辨率为 2.3 ± 0.1 毫米，可与一流的器官靶向 PET 扫描仪相媲美。 此外，RPI 系统的峰值灵敏度为 3.5%，平均系统灵敏度为 2.4%，超过了所有可用 PET 扫描仪的灵敏度。 就 NECR 而言，RPI 的峰值 NECR 为 5,400 cps/MBq，远大于任何 WB 或器官靶向系统。 使用微热点幻影图像演示了小物体的可检测性，其中微热点幻影源被可视化为直径小至 1.35 毫米的棒，模拟了非常小的物体和病变的可检测性。

最高计数率能力、峰值切片灵敏度、峰值绝对切片灵敏度和 RPI 的高空间分辨率相结合，表明与任何其他 PET 技术相比，其活动检测的整体效率更高。 RPI 的首次临床评估是使用 18F-FDG 检测乳腺癌，并与数字全场乳房 X 线摄影、磁共振成像 (MRI) 和 WB PET 图像进行比较。 已发表的临床试验结果证实，与 WB-PET 相比，小病变的分辨率和可检测性有所提高，并证明了其识别假阴性 X 射线结果和表征假阳性 MRI 结果的能力（对于 RPI，假阳性率仅为16% vs MRI 观察到的 62%），即使与标准 FDG 剂量相比（即 37 MBq 或 1 mCi）剂量减少多达 10 倍 (9)。 总体而言，如果根据护理标准 PET/CT 进行验证，带有高灵敏度探测器的移动式器官 PET 相机使用较低的注射示踪剂剂量来检测神经炎 β-淀粉样蛋白斑块，可以提高加拿大和澳大利亚淀粉样蛋白脑部 PET 成像的可用性。其他司法管辖区并减少相关成本。 本研究的目的是评估使用 Radialis PET 成像仪使用 PET 淀粉样蛋白示踪剂 (18F-Florbetaben) 检测淀粉样蛋白斑块负荷的可行性。

假设第一阶段：使用淀粉样蛋白 PET 示踪剂 (18F-Florbetaben) 对大脑进行 Radialis PET 成像 (RPI) 是可行的。

第二阶段：RPI 可以提供与当前护理标准 18F-Florbetaben PET 相当的诊断准确性。

目的 主要目的 评估使用 RPI 进行淀粉样蛋白脑部 PET 成像的可行性 确定使用 RPI 获得的定性 18F-Florbetaben PET 图像在诊断上是否等同于使用标准护理 PET 扫描仪（PET/CT 或 PET/MR）获得的图像。

次要目标 确定较低剂量的淀粉样蛋白示踪剂是否可以导致诊断性 RPI 检查。

确定 RPI 的最佳剂量和采集时间。

比较定量参数：

通过市售软件（Hermes - BRASS）获得的标准化摄取值比（SUVr）：

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(参考区域) )

对于衰减校正的施用活性浓度 A_con^VOI，给定 VOI 中的 SUV 将计算如下：

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

将为每个受试者的每个评估区域计算平均 SUVr 和体素标准差 (SD)。 为了评估图像之间示踪剂摄取的一致性，将计算变异系数 (CV=SD/平均值) 并比较采集方法 (10)。

将计算 3 个大脑区域的 8 个标准化样本 (VOI) 的信噪比 (SNR) 和对比噪声比 (CNR)：小脑（2 个样本）、脑干、大脑（4 个样本），如下所示如下：

SNR(VOI)= (平均值(VOI))/(SD(VOI))

CNR=（平均值（GM）-平均值（WM））/​​（SD（WM））

研究设计 1 概述 分两个阶段的单臂前瞻性试验

第一阶段——脑PET成像技术和数据重建方法的优化。

为此，将招募最多 10 名患者。 根据安大略省目前的临床指征，已经安排进行临床 18F-Florbetaben PET/CT 或 PET/MRI 的患者（PET 扫描和示踪剂由 PET 计划、安大略省癌症护理中心资助）将接受筛选并联系招募。 将按照护理标准进行临床读取和读取预定的扫描。

完成临床扫描后，同意的患者将在 RPI 相机上进行扫描（三小时内）。 不会注入额外的示踪剂。 不会施加额外的辐射暴露。 将记录注射剂量和从注射到 RPI 的时间（用于剂量校正的计算）。 数据将在 3 个平面（冠状面、矢状面和轴向）中根据 3D 数据集进行存储和重建。 RPI 衰减校正将基于图集。

将评估 RPI 成像技术的患者舒适度和依从性，以确保扫描场完全覆盖感兴趣区域，确定最小和最佳扫描时间以最大限度地提高图像质量，并验证所使用的重建和衰减校正方法。 原始 PET 和 RPI 采集的成像质量将进行定量评估：包括信噪比 (SNR)、对比噪声比 (CNR) 和变异系数 (CV)，并由 2 名评审员进行独立评审进行定性评估图像质量按 4 分制评分（4= 优秀；3= 良好/满意；2= 次优；1= 无法诊断）。

最后，图像将从列表模式重建，以模拟注射剂量的 10%、25%、50%、75% 和 100%，并进行定性和诊断评估。 当获得所有数据后，重建的数据集将以随机顺序呈现给 2 位读者。 将确定可以获得诊断检查的最小剂量。

一旦图像采集技术得到优化并且数据重建得到验证，研究的第二阶段将开始。

II 期 - 针对淀粉样蛋白 PET 成像的 RPI 与 PET（PET/CT 或 PET/MR）验证

1. 诊断性能 为此，将使用第一阶段开发的最终成像方案对 150 名患者进行评估。

   每次扫描都将按照标准协议进行读取。 简而言之，将根据区域皮质示踪剂摄取 (RCTU) 评分系统对 4 个评估区域（外侧颞叶、额叶皮质、后扣带回/楔前叶和顶叶皮质）中的每一个区域进行评估和评分，如下：评分 1 -消极的; 2分-中等；得分 3-显着的示踪剂吸收。 4 个脑区中每个区域的 RCTU 评分均为 1 的扫描得到的 β-淀粉样斑块负荷 (BAPL) 评分为 1，表明没有显着的 β-淀粉样斑块负荷。 至少一个大脑区域 RCTU 评分为 2 且任何区域均无评分 3 的扫描将获得 BAPL 评分 2，表明 β-淀粉样蛋白斑块负荷中等。 最后，至少一个大脑区域的 RCTU 评分为 3 的扫描将获得 BAPL 评分为 3，表明存在显着的 β-淀粉样蛋白斑块负载。 将使用相同的标准来评估每个数据集 - PET 和 RPI。

   为了最大限度地减少偏差，扫描结果将以 5 名患者为一组进行读取，PET 和 RPI 数据集经过重组并随机呈现给审核者。 每次扫描将由 2 名评审员独立解读，并根据需要对每种成像方式（PET 和 RPI）达成最终共识。 如果未能达成共识，将从另一位独立审核员处获得第三位仲裁员的解读。 将评估 PET 和 RPI 在区域水平和总体患者水平上的一致性（多模式一致性）。

2. 剂量减少的可行性 为了确定使用减少剂量 RPI 检查的临床可行性，将对 I 期确定的最小注射剂量进行独立的定量和定性评估（RCTU = 区域皮质示踪剂摄取；BAPL = 脑 β-淀粉样蛋白斑块）负载（其中 BAPL 1 = 阴性，BAPL 2 和 3 = 阳性）并与全剂量检查进行比较。

2 样本量 第一阶段：10 名患者 第二阶段：150 名患者

匹配样本的非劣效性样本量理由：

对于α=0.05；功效（1-β）= 0.95；假设每种方式（PET 和 RPI）的技术成功率为 98.5%，非劣效性限度为 5%，则每次测试需要评估 128 名患者。 考虑到大约 15% 的不完整数据集（未完成成像和/或非诊断参考标准的患者），样本量 = 150 名患者。

3 研究注册和退出 3.1 纳入标准 3.1.1。 3.1.2. 年龄≥18岁 患有认知障碍的患者正在接受标准护理脑部 18F-Florbetaben PET 成像。

3.1.3. 可以保持静止状态进行大约 30-45 分钟的额外扫描的患者。

3.2 排除标准 3.2.1。 无法提供知情同意。 3.2.2. 根据机构安全指南，PET 检查的禁忌症，包括但不限于怀孕或无法保持静止进行 PET 检查。