Radialis PET Imager do oceny obciążenia płytkami amyloidowymi neurotycznymi (Amyloid RPI)

Informacje ogólne i uzasadnienie naukowe

Szacuje się, że w Kanadzie ponad 1,3 miliona osób cierpi na łagodne upośledzenie funkcji poznawczych, a ponad ćwierć miliona osób w Kanadzie cierpi na łagodną demencję. Najczęstszą postacią demencji jest choroba Alzheimera, występująca w około dwóch trzecich przypadków (1, 2). Oczekuje się, że w nadchodzących dziesięcioleciach odsetek populacji cierpiącej na demencję wzrośnie ze względu na wydłużenie się długości życia, starzenie się społeczeństwa i występowanie demencji u osób powyżej 75. roku życia. Do 2050 r. częstość występowania demencji może się potroić, co będzie miało wpływ na miliony Kanadyjczyków, ich rodziny, system opieki zdrowotnej i gospodarkę (3).

Aktualne wytyczne konsensusu zalecają inhibitory cholinoesterazy w objawowym leczeniu otępienia spowodowanego chorobą Alzheimera, które może nieznacznie opóźnić pogorszenie funkcji poznawczych, oraz memantynę w leczeniu objawowym przypadków o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (4). 6 lipca 2023 r. FDA wydała pełną zgodę na lekanemab, pierwszy lek modyfikujący przebieg choroby Alzheimera. Lekanemab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które jest skierowane przeciwko rozpuszczalnym protofibrylom i oligomerom amyloidu-β z dużym powinowactwem i ma niskie powinowactwo wobec monomerów i nierozpuszczalnych włókienek amyloidu-β. Zgodnie z hipotezą amyloidu, rozpuszczalne i nierozpuszczalne peptydy amyloidu-β wyzwalają kaskadę, która upośledza neurony i synapsy w mózgu, prowadząc do pogorszenia funkcji poznawczych (5). W randomizowanym badaniu III fazy Clarity AD, u pacjentów w wieku 50–90 lat z klinicznymi i biomarkerowymi dowodami łagodnych zaburzeń poznawczych spowodowanych chorobą Alzheimera, w tym analizą PET lub CSF wykazującą obciążenie amyloidem i rezonansem magnetycznym mózgu z wyłączeniem przyczyn alternatywnych, u pacjentów otrzymujących lekanemab stwierdzono statystycznie znamiennie większą zmniejszenie obciążenia amyloidem mózgu w porównaniu z placebo (różnica, -59,1 centiloidów; 95% CI, -62,6 do -55,6) i niższe wskaźniki pogorszenia funkcji poznawczych w Klinicznej Ocenie Otępienia – Suma Pudełek (CDR-SB) i innych miarach funkcji poznawczych. Nieprawidłowości w obrazowaniu związane z amyloidem objawiające się obrzękiem lub wysiękiem (ARIA-E) zgłoszono u 12,6% osób otrzymujących lek (6).

Umożliwienie dostępu do leków modyfikujących przebieg choroby Alzheimera w Kanadzie stwarza wiele wyzwań dla prowincjonalnych i terytorialnych systemów opieki zdrowotnej. Aby określić kwalifikację do terapii i ocenić skuteczność, pacjenci będą musieli przejść badanie PET w celu oceny obciążenia płytkami amyloidowymi. W wielu jurysdykcjach, w tym w Kanadzie, możliwości skanera PET/CT są ograniczone. Biorąc pod uwagę konkurencyjne i rosnące wskazania w onkologii, wprowadzenie nowych znaczników onkologicznych (PSMA, znaczniki peptydowe SSTR) oraz masowe wskazania nieonkologiczne, takie jak obrazowanie PET perfuzji mięśnia sercowego (82Rb PET), możliwości wykonywania obrazowania PET amyloidu są niewielkie (7). Ponadto dostępność znaczników jest obecnie ograniczona. Bez zwiększenia dostępności skanerów i znaczników może to spowodować znaczną przeszkodę we wprowadzaniu klinicznym leków modyfikujących przebieg choroby w Kanadzie.

Od kilkudziesięciu lat bada się technologię PET wykorzystującą narządy, taką jak mammografia emisyjna pozytonów. Niedawno opracowano ukierunkowany na narząd skaner Radialis PET Imager (RPI), wykorzystujący dwie planarne głowice detektora zamontowane na ruchomej suwnicy, wykorzystując ulepszenia sprzętowe w celu zwiększenia czułości i wydajności współczynnika zliczania równoważnika szumu (NECR) w klinicznie użytecznym zakresie aktywności, aż do niskich -działania dawki wynoszące 1/10 dawki standardowej (8, 9). System RPI przeszedł szeroko zakrojoną walidację w warunkach laboratoryjnych, wykorzystując kompleksowy zestaw standardowych eksperymentów określonych w normach NU-4 Krajowego Stowarzyszenia Producentów Elektrycznych (NEMA). Eksperymenty te służą obiektywnemu porównaniu skuteczności RPI z innymi systemami PET/CT narządowymi i systemami PET/CT całego ciała (WB) dostępnymi na rynku lub objętymi badaniami klinicznymi. Testy NEMA wykazały rozdzielczość przestrzenną w płaszczyźnie wynoszącą 2,3 ± 0,1 mm, która jest porównywalna z najlepszymi w swojej klasie skanerami PET narządowymi. Dodatkowo system RPI osiąga szczytową czułość na poziomie 3,5% i średnią czułość systemu na poziomie 2,4%, przewyższając czułość wszystkich dostępnych skanerów PET. Jeśli chodzi o NECR, szczytowy NECR wynoszący 5400 cps/MBq dla RPI jest znacznie większy niż w przypadku jakichkolwiek systemów nakierowanych na narządy lub białych krwinek. Wykrywalność małych obiektów wykazano za pomocą obrazów fantomowych mikrohotspotów, w których źródła fantomowe mikrohotspotów wizualizowano aż do pręcików o średnicy 1,35 mm, symulując wykrywalność bardzo małych obiektów i uszkodzeń.

Połączenie najwyższej szybkości zliczania, szczytowej czułości plasterka, szczytowej bezwzględnej czułości plasterka i wysokiej rozdzielczości przestrzennej RPI sugeruje wyższą ogólną skuteczność w wykrywaniu aktywności w porównaniu z jakąkolwiek inną technologią PET. Pierwsza ocena kliniczna RPI dotyczyła wykrywania raka piersi za pomocą 18F-FDG w porównaniu z cyfrową mammografią pełnego pola, obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i obrazami WB PET. Opublikowane wyniki badań klinicznych potwierdziły lepszą rozdzielczość i wykrywalność małych zmian w porównaniu z WB-PET oraz wykazały możliwość identyfikacji fałszywie ujemnych wyników badań rentgenowskich i scharakteryzowania fałszywie dodatnich wyników MRI (w przypadku RPI odsetek wyników fałszywie dodatnich wynosił jedynie 16% w porównaniu z 62% obserwowanymi w badaniu MRI), nawet przy 10-krotnym zmniejszeniu dawki w porównaniu ze standardowymi dawkami FDG (tj. przy 37 MBq lub 1 mCi) (9). Ogólnie rzecz biorąc, jeśli mobilna kamera do PET/CT oparta na narządach zostanie zweryfikowana pod kątem standardowej opieki PET/CT, z detektorami o wysokiej czułości i wykorzystującymi niższą wstrzykniętą dawkę znacznika do wykrywania płytek beta-amyloidowych, mogłaby zwiększyć dostępność obrazowania PET mózgu amyloidu w Kanadzie i innych jurysdykcjach i zmniejszyć powiązane koszty. Celem tego badania jest ocena wykonalności zastosowania Radialis PET Imager do wykrywania obciążenia płytkami amyloidowymi za pomocą znacznika amyloidu PET (18F-Florbetaben).

Hipoteza Faza I: Możliwe jest wykonanie obrazowania PET metodą Radialis (RPI) mózgu przy użyciu znacznika PET amyloidu (18F-Florbetaben).

Faza II: RPI może zapewnić dokładność diagnostyczną porównywalną z obecnym standardem opieki 18F-Florbetaben PET.

Cele Cel główny Ocena wykonalności obrazowania PET amyloidu mózgu przy użyciu RPI Określenie, czy jakościowe obrazy PET z 18F-Florbetabenem uzyskane za pomocą RPI są diagnostycznie równoważne z obrazami uzyskanymi za pomocą standardowego skanera PET (PET/CT lub PET/MR) .

Cele drugorzędne Ustalenie, czy niższe dawki znacznika amyloidu mogą skutkować diagnostycznymi badaniami RPI.

Aby określić optymalną dawkę i czas uzyskania RPI.

Aby porównać parametry ilościowe:

Standaryzowany współczynnik wartości absorpcji (SUVr) uzyskany za pomocą dostępnego na rynku oprogramowania (Hermes – BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(region odniesienia))

Gdzie dla skorygowanego o spadek podanego stężenia aktywności A_con^VOI, SUV w danym VOI zostanie obliczony w następujący sposób:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Średni SUVr i odchylenie standardowe wokselowe (SD) zostaną obliczone dla każdego ocenianego regionu u każdego pacjenta. Aby ocenić zgodność wychwytu znacznika pomiędzy obrazami, zostanie obliczony współczynnik zmienności (CV=SD/średnia) i porównany pomiędzy metodami akwizycji (10).

Stosunek sygnału do szumu (SNR) i współczynnik kontrastu do szumu (CNR) zostaną obliczone dla 8 standaryzowanych próbek (VOI) w 3 obszarach mózgu: móżdżku (2 próbki), pniu mózgu, mózgu (4 próbki), jak następująco:

SNR(VOI)= (Średnia(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Średnia(GM)-Średnia(WM))/(SD(WM))

PROJEKT BADANIA 1 Przegląd Prospektywne badanie jednoramienne, składające się z 2 faz

Faza I - Optymalizacja techniki obrazowania PET mózgu i metod rekonstrukcji danych.

W tym celu zrekrutowanych zostanie maksymalnie 10 pacjentów. Pacjenci, którzy są już zakwalifikowani na kliniczne badania PET/CT lub PET/MRI z użyciem 18F-Florbetabenu zgodnie z aktualnymi wskazaniami klinicznymi w Ontario (skany PET i znacznik są finansowane z programu PET, Cancer Care Ontario) zostaną poddani badaniom przesiewowym i skontaktujemy się z nimi w celu rekrutacji. Zaplanowane badania zostaną wykonane i odczytane klinicznie zgodnie ze standardami opieki.

Po zakończeniu badania klinicznego pacjenci wyrażający zgodę zostaną przeskanowani kamerą RPI (w ciągu trzech godzin). Nie zostanie wstrzyknięty żaden dodatkowy znacznik. Nie będzie stosowane żadne dodatkowe narażenie na promieniowanie. Zostanie zarejestrowana dawka wstrzyknięcia i czas od wstrzyknięcia do RPI (w celu obliczenia korekty dawki). Dane będą przechowywane i rekonstruowane ze zbioru danych 3D w 3 płaszczyznach (koronalnej, strzałkowej i osiowej). Korekta tłumienia RPI będzie oparta na atlasie.

Technika obrazowania RPI zostanie oceniona pod kątem komfortu pacjenta i zgodności, aby zapewnić, że pola skanowania całkowicie pokryją obszar zainteresowania, aby określić minimalny i optymalny czas skanowania w celu maksymalizacji jakości obrazu oraz aby zweryfikować zastosowane metody rekonstrukcji i korekcji tłumienia. Jakość obrazowania na oryginalnym obrazie PET i akwizycji RPI zostanie oceniona ilościowo: w tym stosunek sygnału do szumu (SNR), stosunek kontrastu do szumu (CNR) i współczynnik zmienności (CV) oraz jakościowo w drodze niezależnej recenzji 2 recenzentów z jakością obrazu ocenianą w 4-punktowej skali (4 = doskonała; 3 = dobra/zadowalająca; 2 = suboptymalna; 1 = niediagnostyczna).

Na koniec obrazy zostaną zrekonstruowane z trybu listy w celu symulacji 10%, 25%, 50%, 75% i 100% wstrzykniętej dawki oraz ocenione pod względem jakościowym i diagnostycznym. Po uzyskaniu wszystkich danych zrekonstruowane zbiory danych zostaną zaprezentowane 2 czytelnikom w losowej kolejności. Zostanie ustalona minimalna dawka, dla której będzie można uzyskać badanie diagnostyczne.

Po zoptymalizowaniu techniki pozyskiwania obrazu i zatwierdzeniu rekonstrukcji danych rozpocznie się drugi etap badań.

Faza II - Walidacja RPI względem PET (PET/CT lub PET/MR) pod kątem obrazowania PET amyloidu

1. Wyniki diagnostyczne W tym celu 150 pacjentów zostanie poddanych ocenie przy użyciu ostatecznego protokołu obrazowania opracowanego w fazie I.

   Każdy skan zostanie odczytany zgodnie ze standardowym protokołem. W skrócie, każdy z 4 ocenianych obszarów, boczny płat skroniowy, kora czołowa, tylny pierścień obręczy/przedklinek i kora ciemieniowa, zostanie oceniony i oceniony zgodnie z systemem punktacji Regional Cortical Tracer Uptake (RCTU), w następujący sposób: wynik 1 - negatywny; ocena 2- umiarkowana; wynik 3 – znaczny pobór znacznika. Skan z wynikiem RCTU wynoszącym 1 w każdym z 4 obszarów mózgu daje wynik obciążenia płytkami β-amyloidowymi (BAPL) wynoszący 1, co wskazuje na brak znaczącego obciążenia płytkami β-amyloidowymi. Skan z wynikiem RCTU wynoszącym 2 w co najmniej jednym obszarze mózgu i brakiem wyniku 3 w żadnym regionie otrzyma wynik BAPL wynoszący 2, co wskazuje na umiarkowane obciążenie płytkami β-amyloidowymi. Wreszcie, skan z wynikiem RCTU wynoszącym 3 w co najmniej jednym obszarze mózgu uzyska wynik BAPL wynoszący 3, co wskazuje na znaczące obciążenie płytkami β-amyloidowymi. Te same kryteria zostaną zastosowane do oceny każdego zbioru danych – PET i RPI.

   Aby zminimalizować błąd stronniczości, skany będą odczytywane w seriach po 5 pacjentów, a zbiory danych PET i RPI zostaną przetasowane i losowo przedstawione recenzentowi. Każdy skan będzie interpretowany niezależnie przez 2 recenzentów, a w razie potrzeby zostanie osiągnięty ostateczny konsensus w sprawie każdej metody obrazowania (PET i RPI). Jeżeli nie zostanie osiągnięty konsensus, trzecia ocena arbitra zostanie uzyskana od kolejnego niezależnego recenzenta. Ocenie zostanie poddana zgodność (umowa intermodalna) pomiędzy PET i RPI na poziomie regionalnym i ogólnym poziomie pacjenta.

2. Możliwość zmniejszenia dawki W celu określenia klinicznej wykonalności stosowania badań RPI ze zmniejszoną dawką, minimalna wstrzyknięta dawka, określona w fazie I, zostanie niezależnie oceniona ilościowo i jakościowo (RCTU = regional cortical Tracer Uptake; BAPL = mózgowa płytka β-amyloidowa obciążenie, gdzie BAPL 1 = negatywny, BAPL 2 i 3 = pozytywny) i w porównaniu z badaniem pełnej dawki.

2 Wielkość próby Faza I: 10 pacjentów Faza II: 150 pacjentów

Uzasadnienie równoważności wielkości próbki dla dopasowanych próbek:

Dla alfa =0,05; moc (1-beta) = 0,95; zakładając sukces techniczny na poziomie 98,5% dla każdej modalności (PET i RPI) przy granicy równoważności wynoszącej 5%, w każdym teście musiałoby zostać ocenionych 128 pacjentów. Uwzględniając około 15% niekompletnych zbiorów danych (pacjenci, którzy nie ukończyli obrazowania i/lub niediagnostycznego standardu referencyjnego), wielkość próby = 150 pacjentów.

3 WSTĘP I WYCOFANIE SIĘ Z BADANIA 3.1 Kryteria włączenia 3.1.1. Wiek ≥18 lat 3.1.2. Pacjenci z zaburzeniami funkcji poznawczych poddawani standardowej diagnostyce obrazowania mózgu PET z użyciem 18F-Florbetabenu.

3.1.3. Pacjenci, którzy mogą pozostać nieruchomi przez dodatkowe badanie trwające około 30–45 minut.

3.2 Kryteria wykluczenia 3.2.1. Brak możliwości wyrażenia świadomej zgody. 3.2.2. Przeciwwskazania do badania PET zgodnie z obowiązującymi w placówce wytycznymi dotyczącymi bezpieczeństwa, w tym między innymi ciąża lub niemożność pozostania w bezruchu podczas badania PET.