Generador de imágenes PET radialis para la evaluación de la carga de placa amiloide neurítica (Amyloid RPI)

Información previa y fundamento científico

Se estima que más de 1,3 millones de personas en Canadá viven con deterioro cognitivo leve y más de un cuarto de millón de personas en Canadá viven con demencia leve. La forma más común de demencia es la enfermedad de Alzheimer, implicada en aproximadamente dos tercios de los casos (1, 2). Se espera que la proporción de la población que vive con demencia aumente en las próximas décadas, debido al aumento de la esperanza de vida, el envejecimiento de la población y la prevalencia de la demencia en las personas mayores de 75 años. Para 2050, la incidencia de la demencia puede triplicarse, lo que afectará a millones de canadienses, sus familias, el sistema de atención sanitaria y la economía (3).

Las directrices de consenso actuales recomiendan inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento sintomático de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer, que puede retrasar ligeramente el deterioro cognitivo, y memantina para el tratamiento sintomático de los casos de moderados a graves (4). El 6 de julio de 2023, la FDA otorgó la aprobación total al lecanemab, el primer fármaco modificador de la enfermedad de Alzheimer. Lecanemab es un anticuerpo monoclonal humano que se dirige a las protofibrillas y oligómeros solubles de β-amiloide con alta afinidad y tiene baja afinidad contra los monómeros de β-amiloide y las fibrillas insolubles. Según la hipótesis del amiloide, los péptidos β-amiloide solubles e insolubles desencadenan una cascada que daña las neuronas y las sinapsis en el cerebro, lo que conduce al deterioro cognitivo (5). En el ensayo aleatorizado de fase III Clarity AD, los pacientes de entre 50 y 90 años con evidencia clínica y de biomarcadores de deterioro cognitivo leve causado por la enfermedad de Alzheimer, incluido el análisis PET o LCR que demuestra la carga de amiloide y la resonancia magnética cerebral excluyendo causas alternativas, aquellos que recibieron lecanemab tuvieron estadísticamente significativamente mayores. reducciones en la carga de amiloide cerebral que con placebo (diferencia, -59,1 centiloides; IC del 95 %, -62,6 a -55,6) y tasas más bajas de deterioro cognitivo en la Clasificación Clínica de Demencia - Suma de Cajas (CDR-SB) y otras medidas de cognición. Se notificaron anomalías en las imágenes relacionadas con amiloide con edema o derrames (ARIA-E) en el 12,6 % de los que recibieron el fármaco (6).

Permitir el acceso a medicamentos modificadores de la enfermedad de Alzheimer en Canadá plantea múltiples desafíos para los sistemas de salud provinciales y territoriales. Para determinar la elegibilidad para la terapia y evaluar la eficacia, los pacientes necesitarían someterse a una PET para evaluar la carga de placa amiloide neurítica. En muchas jurisdicciones, incluido Canadá, la capacidad de los escáneres PET/CT es limitada. Con indicaciones competitivas y en expansión en oncología, la introducción de nuevos trazadores oncológicos (PSMA, trazadores de péptidos SSTR) e indicaciones no oncológicas de gran volumen como la PET de perfusión miocárdica (PET de 82Rb), hay poca capacidad para realizar imágenes de PET de amiloide. (7). Además, la disponibilidad del rastreador es actualmente limitada. Sin un aumento en la disponibilidad de escáneres y trazadores, estos pueden resultar en una barrera importante para el lanzamiento clínico de medicamentos modificadores de enfermedades en Canadá.

La tecnología PET basada en órganos, como la mamografía por emisión de positrones, se viene evaluando desde hace algunas décadas. Recientemente, se desarrolló un generador de imágenes PET Radialis (RPI) dirigido a órganos, que utiliza dos cabezales detectores planos montados en un pórtico móvil, utilizando mejoras de hardware para aumentar la sensibilidad y el rendimiento de la tasa de conteo equivalente de ruido (NECR) en un rango de actividad clínicamente útil, hasta niveles bajos. -dosificar actividades a 1/10 de una dosis estándar (8, 9). El sistema RPI ha sido objeto de una extensa validación en entornos de laboratorio, utilizando un conjunto completo de experimentos estandarizados descritos en los estándares NU-4 de la Asociación Nacional de Fabricantes Eléctricos (NEMA). Estos experimentos sirven para comparar objetivamente el rendimiento del RPI con el de otros sistemas PET/CT de cuerpo entero (WB) y PET dirigidos a órganos disponibles en el mercado o en ensayos clínicos. Las pruebas NEMA han demostrado una resolución espacial en el plano de 2,3 ± 0,1 mm, que es comparable a los mejores escáneres PET dirigidos a órganos de su clase. Además, el sistema RPI alcanza una sensibilidad máxima del 3,5 % y una sensibilidad promedio del sistema del 2,4 %, superando la sensibilidad de todos los escáneres PET disponibles. En términos de NECR, el NECR máximo de 5400 cps/MBq del RPI es mucho mayor que el de cualquier WB o sistema dirigido a órganos. La detectabilidad de objetos pequeños se demostró utilizando imágenes fantasma de micropuntos de acceso, donde se visualizaron fuentes fantasmas de micropuntos de acceso de hasta varillas de 1,35 mm de diámetro, simulando la detectabilidad de objetos y lesiones muy pequeños.

La combinación de la capacidad de tasa de conteo más alta, la sensibilidad de corte máxima, la sensibilidad de corte absoluta máxima y la alta resolución espacial del RPI sugieren una eficiencia general superior en la detección de actividad en comparación con cualquier otra tecnología PET. La primera evaluación clínica del RPI fue para la detección de cáncer de mama con 18F-FDG en comparación con la mamografía digital de campo completo, la resonancia magnética (MRI) y las imágenes WB PET. Los resultados publicados de ensayos clínicos confirmaron una mejor resolución y detectabilidad de lesiones pequeñas en comparación con WB-PET y demostraron la capacidad de identificar hallazgos de rayos X falsos negativos y caracterizar hallazgos de resonancia magnética falsos positivos (para RPI, la tasa de falsos positivos fue solo 16% frente al 62% observado para la resonancia magnética), incluso con una reducción de la dosis de hasta 10 veces en comparación con las dosis estándar de FDG (es decir, a 37 MBq o 1 mCi) (9). En general, si se valida con el estándar de atención PET/CT, una cámara PET móvil basada en órganos con detectores de alta sensibilidad que utiliza una dosis de trazador inyectada más baja para la detección de placas neuríticas de beta-amiloide podría aumentar la disponibilidad de imágenes PET de cerebro amiloide en Canadá y otras jurisdicciones y disminuir los costos asociados. El propósito de este estudio es evaluar la viabilidad de utilizar Radialis PET Imager para la detección de la carga de placa de amiloide utilizando PET trazador de amiloide (18F-Florbetaben).

Fase de hipótesis I: la obtención de imágenes PET radiales (RPI) del cerebro utilizando un trazador PET amiloide (18F-Florbetaben) es factible.

Fase II: RPI puede proporcionar una precisión diagnóstica comparable al estándar de atención actual 18F-Florbetaben PET.

Objetivos Objetivo principal Evaluar la viabilidad de las imágenes PET de cerebro amiloide utilizando RPI. Determinar si las imágenes cualitativas de PET con 18F-Florbetaben obtenidas con RPI son diagnósticamente equivalentes a las obtenidas con un escáner PET estándar (PET/CT o PET/MR) .

Objetivos secundarios Determinar si dosis más bajas de trazador de amiloide pueden dar como resultado exámenes de diagnóstico RPI.

Determinar la dosis óptima y el tiempo de adquisición de RPI.

Para comparar parámetros cuantitativos:

Relación de valor de absorción estandarizado (SUVr) obtenido mediante software disponible comercialmente (Hermes - BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(región de referencia) )

Donde, para una concentración de actividad administrada corregida por caída A_con^VOI, el SUV en un VOI determinado se calculará de la siguiente manera:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm)

Se calculará el SUVr medio y la desviación estándar (SD) de vóxeles para cada región evaluada en cada sujeto. Para evaluar la concordancia en la captación del trazador entre imágenes, se calculará el coeficiente de variación (CV = DE/media) y se comparará entre los métodos de adquisición (10).

La relación señal-ruido (SNR) y la relación contraste-ruido (CNR) se calcularán para 8 muestras estandarizadas (VOI) en 3 regiones del cerebro: cerebelo (2 muestras), tronco encefálico, cerebro (4 muestras), como sigue:

SNR(VOI)= (Media(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Media(GM)-Media(WM))/(SD(WM))

DISEÑO DEL ESTUDIO 1 Descripción general Un ensayo prospectivo de un solo grupo con 2 fases

Fase I - Optimización de la técnica de imágenes PET del cerebro y los métodos de reconstrucción de datos.

Para ello se reclutarán hasta 10 pacientes. Los pacientes que ya están programados para una PET/CT o PET/MRI clínica con 18F-Florbetaben según la indicación clínica actual en Ontario (las exploraciones PET y el trazador están financiados por el programa PET, Cancer Care Ontario) serán evaluados y contactados para su reclutamiento. Las exploraciones programadas se obtendrán y leerán clínicamente según el estándar de atención.

Después de completar la exploración clínica, los pacientes que den su consentimiento serán escaneados en la cámara RPI (dentro de las tres horas). No se inyectará ningún trazador adicional. No se aplicará ninguna exposición a radiación adicional. Se registrarán la dosis de inyección y el tiempo desde la inyección hasta el RPI (para calcular la corrección de la dosis). Los datos se almacenarán y reconstruirán a partir de un conjunto de datos 3D en 3 planos (coronal, sagital y axial). La corrección de atenuación RPI se basará en atlas.

Se evaluará la técnica de imágenes RPI para determinar la comodidad y el cumplimiento del paciente, para garantizar que los campos de escaneo den como resultado una cobertura completa de la región de interés, para determinar el tiempo de escaneo mínimo y óptimo para maximizar la calidad de la imagen y para validar los métodos de reconstrucción y corrección de atenuación utilizados. La calidad de las imágenes en la PET original y la adquisición del RPI se evaluarán cuantitativamente: incluida la relación señal-ruido (SNR), la relación contraste-ruido (CNR) y el coeficiente de variación (CV), y cualitativamente mediante una revisión independiente de 2 revisores. con calidad de imagen calificada en una escala de 4 puntos (4 = excelente; 3 = buena/satisfactoria; 2 = subóptima; 1 = no diagnóstica).

Finalmente, las imágenes se reconstruirán desde el modo lista para simular el 10%, 25%, 50%, 75% y 100% de la dosis inyectada y se evaluarán de forma cualitativa y diagnóstica. Cuando se hayan obtenido todos los datos, los conjuntos de datos reconstruidos se presentarán a 2 lectores en orden aleatorio. Se determinará la dosis mínima para la cual se puede obtener un examen de diagnóstico.

Una vez que se optimice la técnica de adquisición de imágenes y se valide la reconstrucción de los datos, comenzará la segunda fase del estudio.

Fase II: Validación de RPI frente a PET (PET/CT o PET/MR) para imágenes de PET de amiloide

1. Rendimiento diagnóstico Para ello, se evaluarán 150 pacientes utilizando el protocolo de imágenes finalizado desarrollado en la Fase I.

   Cada escaneo se leerá según el protocolo estándar. En resumen, cada una de las 4 regiones evaluadas, el lóbulo temporal lateral, la corteza frontal, el cingulado/precuneus posterior y la corteza parietal, se evaluarán y calificarán según el sistema de puntuación Regional Cortical Tracer Uptake (RCTU), de la siguiente manera: puntuación 1 - negativo; puntuación 2- moderada; puntuación 3: captación significativa del trazador. Una exploración con una puntuación RCTU de 1 en cada una de las 4 regiones del cerebro recibe una puntuación de carga de placa de β-amiloide (BAPL) de 1, lo que indica que no hay una carga de placa de β-amiloide significativa. Una exploración con una puntuación RCTU de 2 en al menos una región del cerebro y ninguna puntuación de 3 en ninguna región recibirá una puntuación BAPL de 2, lo que indica una carga moderada de placa de β-amiloide. Finalmente, una exploración con una puntuación RCTU de 3 en al menos una de las regiones del cerebro recibirá una puntuación BAPL de 3, lo que indica una carga significativa de placa de β-amiloide. Se utilizarán los mismos criterios para evaluar cada conjunto de datos: PET y RPI.

   Para minimizar el sesgo, las exploraciones se leerán en lotes de 5 pacientes, y los conjuntos de datos PET y RPI se mezclarán y se presentarán aleatoriamente al revisor. Cada exploración será interpretada de forma independiente por 2 revisores, con una lectura de consenso final sobre cada modalidad de imagen (PET y RPI), si es necesario. Si no se logra un consenso, se obtendrá una tercera lectura del árbitro por parte de otro revisor independiente. La concordancia (acuerdo intermodalidad) entre PET y RPI a nivel regional y Se evaluará el nivel general del paciente.

2. Viabilidad de la reducción de la dosis Para determinar la viabilidad clínica del uso de exámenes RPI de dosis reducida, la dosis mínima inyectada, determinada por la fase I, se evaluará de forma independiente, cuantitativa y cualitativa (RCTU = captación regional del trazador cortical; BAPL = placa cerebral de β-amiloide carga donde BAPL 1 = negativo, BAPL 2 y 3 = positivo) y se compara con el examen de dosis completa.

2 Tamaño de la muestra Fase I: 10 pacientes Fase II: 150 pacientes

Justificación del tamaño de muestra de no inferioridad para muestras pareadas:

Para alfa =0,05; potencia (1-beta) = 0,95; Suponiendo un éxito técnico del 98,5% para cada modalidad (PET y RPI) para un límite de no inferioridad del 5%, sería necesario evaluar a 128 pacientes con cada prueba. Teniendo en cuenta aproximadamente el 15 % de conjuntos de datos incompletos (pacientes que no completaron el estándar de referencia de imágenes y/o no diagnóstico), tamaño de la muestra = 150 pacientes.

3 INSCRIPCIÓN Y BAJA DEL ESTUDIO 3.1 Criterios de inclusión 3.1.1. Edad ≥18 años 3.1.2. Pacientes con deterioro cognitivo sometidos al tratamiento estándar de imágenes PET con 18F-Florbetaben cerebral.

3.1.3. Pacientes que pueden permanecer quietos durante una exploración adicional de aproximadamente 30 a 45 minutos.

3.2 Criterios de exclusión 3.2.1. Incapacidad para dar consentimiento informado. 3.2.2. Contraindicaciones para el examen PET según las pautas de seguridad institucionales, que incluyen, entre otras, el embarazo o la incapacidad de permanecer quieto para el examen PET.