Radialis PET -kamera neuriittisen amyloidiplakkitaakan arviointiin (Amyloid RPI)

Taustatiedot ja tieteellinen perustelu

On arvioitu, että Kanadassa yli 1,3 miljoonalla ihmisellä on lievä kognitiivinen vajaatoiminta, ja yli neljännesmiljoonalla Kanadassa on lievä dementia. Yleisin dementian muoto on Alzheimerin tauti, joka on osallisena noin kahdessa kolmasosassa tapauksista (1, 2). Dementiaa sairastavan väestön osuuden odotetaan kasvavan tulevina vuosikymmeninä eliniän pidentymisen, väestön ikääntymisen ja yli 75-vuotiaiden dementian esiintymisen vuoksi. Vuoteen 2050 mennessä dementian ilmaantuvuus voi kolminkertaistua, mikä vaikuttaa miljooniin kanadalaisiin, heidän perheisiinsä, terveydenhuoltojärjestelmään ja talouteen (3).

Nykyiset konsensusohjeet suosittelevat koliiniesteraasi-inhibiittoreita Alzheimerin taudin aiheuttaman dementian oireenmukaiseen hoitoon, mikä saattaa hidastaa hieman kognitiivista heikkenemistä, ja memantiinia keskivaikeiden ja vaikeiden tapausten oireenmukaiseen hoitoon (4). FDA myönsi 6. heinäkuuta 2023 täydellisen hyväksynnän lekanemabille, ensimmäiselle Alzheimerin taudin sairautta modifioivalle lääkkeelle. Lekanemabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu amyloidi-β-liukoisiin protofibrilleihin ja oligomeereihin suurella affiniteetilla ja jolla on alhainen affiniteetti amyloidi-β-monomeerejä ja liukenemattomia fibrillejä vastaan. Amyloidihypoteesin mukaan liukoiset ja liukenemattomat amyloidi-β-peptidit laukaisevat kaskadin, joka heikentää hermosoluja ja synapseja aivoissa, mikä johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen (5). Clarity AD:n satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa 50–90-vuotiailla potilailla, joilla oli kliinisiä ja biomarkkerimerkkejä Alzheimerin taudin aiheuttamasta lievästä kognitiivisesta heikentymisestä, mukaan lukien PET- tai CSF-analyysi, joka osoitti amyloidikuorman ja MR-aivot poissulkien vaihtoehtoiset syyt, lekanemabia saaneilla potilailla oli tilastollisesti merkitsevästi parempi. aivojen amyloidikuorman aleneminen verrattuna lumelääkkeeseen (ero, -59,1 sentiloidi; 95 % CI, -62,6 - -55,6) ja alhaisemmat kognitiiviset heikkenemisasteet Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB) ja muiden kognition mittareiden perusteella. Amyloidiin liittyviä kuvantamishäiriöitä, joihin liittyi turvotusta tai effuusiota (ARIA-E), raportoitiin 12,6 %:lla lääkettä saaneista (6).

Alzheimerin taudin sairautta modifioivien lääkkeiden saatavuuden mahdollistaminen Kanadassa asettaa useita haasteita maakunnallisille ja alueellisille terveydenhuoltojärjestelmille. Hoitoon kelpaavuuden määrittämiseksi ja tehokkuuden arvioimiseksi potilaille on suoritettava PET neuriittisen amyloidiplakkitaakan arvioimiseksi. Monilla lainkäyttöalueilla, myös Kanadassa, PET/CT-skannerien kapasiteetti on rajallinen. Onkologian kilpailevien ja laajenevien indikaatioiden, uusien onkologisten merkkiaineiden (PSMA, SSTR-peptidimerkkiaineet) ja suurten ei-onkologisten indikaatioiden, kuten sydänlihaksen PET-perfuusiokuvauksen (82Rb PET) käyttöönoton ansiosta amyloidi-PET-kuvantamisen kapasiteetti on vähäinen. (7). Lisäksi merkkiaineen saatavuus on tällä hetkellä rajoitettu. Jos skannereiden ja merkkiaineiden saatavuutta ei lisätä, ne voivat muodostaa merkittävän esteen sairauksia modifioivien lääkkeiden kliiniselle leviämiselle Kanadassa.

Elinpohjaista PET-teknologiaa, kuten positroniemissiomammografiaa, on arvioitu muutaman vuosikymmenen ajan. Äskettäin kehitettiin elimeen kohdistettu Radialis PET Imager (RPI), joka käyttää kahta tasomaista ilmaisinpäätä, jotka on asennettu siirrettävälle portaalille. Se käytti laitteiston parannuksia herkkyyden ja meluekvivalentin laskentataajuuden (NECR) suorituskyvyn lisäämiseksi kliinisesti käyttökelpoisella aktiivisuusalueella aina matalaan asti. -annosaktiivisuudet 1/10:lla standardiannoksesta (8, 9). RPI-järjestelmä on läpikäynyt laajan validoinnin laboratorioasetuksissa hyödyntäen kattavaa sarjaa standardoituja kokeita, jotka on esitetty National Electrical Manufacturers Associationin (NEMA) NU-4-standardeissa. Nämä kokeet auttavat vertailemaan objektiivisesti RPI:n suorituskykyä muiden markkinoilla tai kliinisissä tutkimuksissa saatavilla olevien, elimiin kohdistettujen PET- ja koko kehon (WB) PET/CT-järjestelmien kanssa. NEMA-testit ovat osoittaneet 2,3 ± 0,1 mm:n tason avaruusresoluutioksi, joka on verrattavissa luokkansa parhaimpiin elimiin kohdistettaviin PET-skannereihin. Lisäksi RPI-järjestelmä saavuttaa 3,5 %:n huippuherkkyyden ja 2,4 %:n keskimääräisen järjestelmän herkkyyden, mikä ylittää kaikkien saatavilla olevien PET-skannerien herkkyyden. Mitä tulee NECR:ään, RPI:n huippu NECR, 5 400 cps/MBq, on paljon suurempi kuin minkään WB:n tai elimeen kohdistetun järjestelmän huippu. Pienten esineiden havaittavuus osoitettiin Micro-hotspot-fantomikuvilla, joissa mikrohotspot-fantomilähteet visualisoitiin halkaisijaltaan 1,35 mm:n sauvoihin saakka, mikä simuloi hyvin pienten esineiden ja leesioiden havaittavuutta.

RPI:n korkeimman laskentanopeuden, piikin siivuherkkyyden, absoluuttisen siivuherkkyyden huipputason ja korkean spatiaalisen resoluution yhdistelmä viittaa ylivoimaiseen yleiseen tehokkuuteen aktiivisuuden havaitsemisessa muihin PET-tekniikoihin verrattuna. Ensimmäinen kliininen RPI-arviointi koski rintasyövän havaitsemista 18F-FDG:llä verrattuna digitaaliseen täyden kentän mammografiaan, magneettikuvaukseen (MRI) ja WB PET -kuviin. Julkaistut tulokset kliinisistä tutkimuksista vahvistivat pienten leesioiden paremman erottelukyvyn ja havaittavuuden verrattuna WB-PET-tutkimukseen ja osoittivat kyvyn tunnistaa vääriä negatiivisia röntgenlöydöksiä ja karakterisoida vääriä positiivisia MRI-löydöksiä (RPI:n osalta väärien positiivisten tulos oli vain 16 % verrattuna magneettikuvauksessa havaittuun 62 %:iin), jopa jopa 10-kertaisella annoksen pienemmällä tavanomaisiin FDG-annoksiin verrattuna (eli 37 MBq tai 1 mCi) (9). Kaiken kaikkiaan, jos se validoidaan hoidon PET/CT-standardia vastaan, liikkuva, elimeen perustuva PET-kamera, jossa on erittäin herkät ilmaisimet ja joka käyttää pienempää injektoitua merkkiaineannosta neuriittisten beeta-amyloidiplakkien havaitsemiseen, voisi lisätä amyloidiaivojen PET-kuvauksen saatavuutta Kanadassa ja muilla lainkäyttöalueilla ja vähentää niihin liittyviä kustannuksia. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida Radialis PET -kameran käyttökelpoisuutta amyloidiplakkitaakan havaitsemiseen käyttämällä PET-amyloidimerkkiainetta (18F-Florbetaben).

Hypoteesi Vaihe I: Aivojen Radialis PET -kuvaus (RPI) amyloidi-PET-merkkiaineella (18F-Florbetabeeni) on mahdollista.

Vaihe II: RPI voi tarjota vertailukelpoisen diagnostisen tarkkuuden nykyiseen hoitostandardiin 18F-Florbetaben PET.

Tavoitteet Ensisijainen tavoite Arvioida amyloidiaivojen PET-kuvauksen toteutettavuutta RPI:tä käyttäen. Selvittää, vastaavatko RPI:llä saadut kvalitatiiviset 18F-Florbetaben PET-kuvat diagnostisesti tavanomaisella PET-skannerilla (PET/CT tai PET/MR) saatuja kuvia. .

Toissijaiset tavoitteet Selvittää, voivatko pienemmät amyloidimerkkiaineen annokset johtaa diagnostisiin RPI-tutkimuksiin.

Optimaalisen annoksen ja RPI:n hankinta-ajan määrittäminen.

Kvantitatiivisten parametrien vertailu:

Standardoitu sisäänottoarvosuhde (SUVr), joka saadaan kaupallisesti saatavalla ohjelmistolla (Hermes - BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(viitealue) )

Kun heikkenemiskorjatulla annetulla aktiivisuuspitoisuudella A_con^VOI lasketaan SUV tietyssä VOI:ssa seuraavasti:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Keskimääräinen SUVr ja vokselikohtainen standardipoikkeama (SD) lasketaan kunkin kohteen jokaiselle arvioidulle alueelle. Kuvien välisen merkkiaineen sisäänoton sopivuuden arvioimiseksi variaatiokerroin (CV = SD/keskiarvo) lasketaan ja sitä verrataan hankintamenetelmien välillä (10).

Signaali-kohinasuhde (SNR) ja kontrasti-kohinasuhteet (CNR) lasketaan 8 standardoidulle näytteelle (VOI) kolmella aivoalueella: pikkuaivot (2 näytettä), aivorunko, aivot (4 näytettä), kuten seuraa:

SNR(VOI)= (Keskiarvo(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Keskiarvo(GM)-Keskiarvo(WM))/(SD(WM))

TUTKIMUSSUUNNITTELU 1 Yleiskatsaus Yksihaarainen mahdollinen tutkimus, jossa on 2 vaihetta

Vaihe I - Aivojen PET-kuvaustekniikan ja datan rekonstruktiomenetelmien optimointi.

Tätä tarkoitusta varten rekrytoidaan enintään 10 potilasta. Potilaat, joille on jo varattu kliininen 18F-Florbetaben PET/CT tai PET/MRI Ontarion nykyisen kliinisen käyttöaiheen mukaisesti (PET-skannaukset ja jäljittimen rahoittaa PET-ohjelma, Cancer Care Ontario), seulotaan ja otetaan yhteyttä rekrytointia varten. Suunnitellut skannaukset hankitaan ja luetaan kliinisesti hoidon standardien mukaisesti.

Kliinisen skannauksen jälkeen suostumuspotilaat skannataan RPI-kameralla (kolmen tunnin sisällä). Ylimääräistä merkkiainetta ei ruiskuteta. Ylimääräistä säteilyaltistusta ei sovelleta. Injektioannos ja aika injektiosta RPI:hen kirjataan (annoksen korjauksen laskemista varten). Tiedot tallennetaan ja rekonstruoidaan 3D-tietojoukosta kolmessa tasossa (koronaalinen, sagitaalinen ja aksiaalinen). RPI-vaimennuskorjaus on atlaspohjainen.

RPI-kuvaustekniikan potilaan mukavuus ja hoitomyöntyvyys arvioidaan, jotta varmistetaan, että skannauskentät peittävät täydellisesti kiinnostavan alueen, määritetään mahdollisimman pieni ja optimaalinen skannausaika kuvanlaadun maksimoimiseksi ja validoidaan käytetyt rekonstruktio- ja vaimennuksen korjausmenetelmät. Alkuperäisen PET:n kuvanlaatu ja RPI-hankinta arvioidaan kvantitatiivisesti: mukaan lukien signaali-kohinasuhde (SNR), kontrasti-kohinasuhde (CNR) ja variaatiokerroin (CV) ja kvalitatiivisesti kahden arvioijan riippumattoman arvioinnin perusteella. kuvanlaatu pisteytetään 4 pisteen asteikolla (4 = erinomainen; 3 = hyvä/tyydyttävä; 2 = epäoptimaalinen; 1 = ei-diagnostinen).

Lopuksi kuvat rekonstruoidaan luettelotilasta simuloimaan 10 %, 25 %, 50 %, 75 % ja 100 % injektoidusta annoksesta, ja ne arvioidaan kvalitatiivisesti ja diagnostisesti. Kun kaikki tiedot on saatu, rekonstruoidut aineistot esitetään kahdelle lukijalle satunnaisessa järjestyksessä. Vähimmäisannos, jolle diagnostinen tutkimus voidaan tehdä, määritetään.

Kun kuvanhankintatekniikka on optimoitu ja tietojen rekonstruktio validoitu, aloitetaan tutkimuksen toinen vaihe.

Vaihe II – RPI:n validointi PET:tä (PET/CT tai PET/MR) vastaan ​​amyloidi-PET-kuvannuksessa

1. Diagnostinen suorituskyky Tätä tarkoitusta varten 150 potilasta arvioidaan vaiheessa I kehitetyn viimeistellyn kuvantamisprotokollan avulla.

   Jokainen skannaus luetaan vakioprotokollan mukaisesti. Lyhyesti sanottuna jokainen neljästä arvioidusta alueesta, lateraalinen ohimolohko, otsakuori, posterior cingulate/precuneus ja parietaalinen aivokuori, arvioidaan ja pisteytetään alueellisen aivokuoren jäljitysjärjestelmän (RCTU) pisteytysjärjestelmän mukaisesti seuraavasti: pisteet 1 - negatiivinen; pisteet 2 - kohtalainen; pisteet 3 - merkitsevä merkkiaineen otto. Skannaus, jossa RCTU-pistemäärä on 1 kullakin neljästä aivoalueesta, saa β-amyloidiplakkikuormituksen (BAPL) pistemäärän 1, mikä osoittaa, ettei merkittävää β-amyloidiplakkikuormitusta ole. Skannaus, jossa RCTU-pistemäärä on 2 vähintään yhdellä aivoalueella ja ei pistettä 3 millään alueella, saa BAPL-pistemäärän 2, mikä osoittaa kohtalaista β-amyloidiplakkikuormitusta. Lopuksi skannaus, jossa RCTU-pistemäärä on 3 vähintään yhdellä aivoalueella, saa BAPL-pistemäärän 3, mikä osoittaa merkittävää β-amyloidiplakkikuormitusta. Samoja kriteereitä käytetään jokaisen tietojoukon arvioinnissa - PET ja RPI.

   Virheen minimoimiseksi skannaukset luetaan viiden potilaan erissä, PET- ja RPI-tietojoukot sekoitetaan ja esitetään satunnaisesti arvioijalle. Kaksi arvioijaa tulkitsee jokaisen skannauksen itsenäisesti ja lopullinen konsensus luetaan tarvittaessa kustakin kuvantamismenetelmästä (PET ja RPI). Jos yhteisymmärrykseen ei päästä, kolmas välimieslukema saadaan toiselta riippumattomalta arvioijalta. PET:n ja RPI:n välinen yhteensopivuus (intermodaliteettisopimus) aluetasolla ja kokonaispotilastasolla arvioidaan.

2. Annoksen pienentämisen toteutettavuus Pienemmän annoksen RPI-tutkimusten kliinisen toteutettavuuden määrittämiseksi vaiheen I määrittämä pienin injektoitu annos arvioidaan riippumattomasti kvantitatiivisesti ja kvalitatiivisesti (RCTU = alueellinen kortikaalinen merkkiaineen otto; BAPL = aivojen β-amyloidiplakki kuorma, jossa BAPL 1 = negatiivinen, BAPL 2 & 3 = positiivinen) ja verrattuna täyden annoksen koe.

2 Näytteen koko Vaihe I: 10 potilasta Vaihe II: 150 potilasta

Noninferiority otoskoon perustelu vastaaville näytteille:

alfa = 0,05; teho (1-beta) = 0,95; Jos oletetaan, että kunkin menetelmän (PET ja RPI) tekninen menestys on 98,5 % 5 %:n noninferiority-rajalla, kussakin testissä olisi arvioitava 128 potilasta. Ottaen huomioon noin 15 % epätäydellisistä tietojoukoista (potilaat, jotka eivät ole suorittaneet kuvantamista ja/tai ei-diagnostista vertailustandardia), otoskoko = 150 potilasta.

3 OPINTOJEN ILMOITTAMINEN JA PERUUTTAMINEN 3.1 Osallistumiskriteerit 3.1.1. Ikä ≥18 vuotta 3.1.2. Potilaat, joilla on kognitiivinen vajaatoiminta, ja he käyvät läpi standardin mukaisen aivohoidon 18F-Florbetaben PET-kuvantamisen.

3.1.3. Potilaat, jotka voivat pysyä paikallaan noin 30–45 minuutin lisäskannauksen ajan.

3.2 Poissulkemiskriteerit 3.2.1. Kyvyttömyys antaa tietoon perustuva suostumus. 3.2.2. Vasta-aihe PET-tutkimukselle laitoksen turvallisuusohjeiden mukaan, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, raskaus tai kyvyttömyys pysyä paikallaan PET-tutkimuksen ajaksi.