ПЭТ-визуализатор Radialis для оценки нагрузки нейритных амилоидных бляшек (Amyloid RPI)

Справочная информация и научное обоснование

По оценкам, более 1,3 миллиона человек в Канаде живут с легкими когнитивными нарушениями, а более четверти миллиона человек в Канаде живут с легкой деменцией. Наиболее распространенной формой деменции является болезнь Альцгеймера, возникающая примерно в двух третях случаев (1, 2). Ожидается, что в ближайшие десятилетия доля населения, живущего с деменцией, увеличится из-за увеличения продолжительности жизни, старения населения и распространенности деменции среди людей старше 75 лет. К 2050 году заболеваемость деменцией может утроиться, что повлияет на миллионы канадцев, их семьи, систему здравоохранения и экономику (3).

Текущие консенсусные рекомендации рекомендуют ингибиторы холинэстеразы для симптоматического лечения деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, которые могут немного задерживать снижение когнитивных функций, а также мемантин для симптоматического лечения случаев от умеренной до тяжелой степени (4). 6 июля 2023 года FDA полностью одобрило леканемаб, первый препарат, модифицирующий течение болезни Альцгеймера. Леканемаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое нацелено на растворимые протофибриллы и олигомеры амилоида-β с высоким сродством и имеет низкое сродство к мономерам и нерастворимым фибриллам амилоида-β. Согласно амилоидной гипотезе, растворимые и нерастворимые пептиды амилоида-β запускают каскад, который повреждает нейроны и синапсы в головном мозге, что приводит к снижению когнитивных функций (5). В рандомизированном исследовании III фазы Clarity AD у пациентов в возрасте 50–90 лет с клиническими и биомаркерными признаками легких когнитивных нарушений, вызванных болезнью Альцгеймера, включая анализ ПЭТ или СМЖ, демонстрирующий амилоидную нагрузку и МРТ головного мозга, исключая альтернативные причины, у тех, кто получал леканемаб, наблюдалось статистически значимо большее снижение амилоидной нагрузки в головном мозге по сравнению с плацебо (разница -59,1 центилоидов; 95% ДИ от -62,6 до -55,6) и более низкие показатели снижения когнитивных функций по Клиническому рейтингу деменции – сумма ячеек (CDR-SB) и другим показателям когнитивных функций. Нарушения визуализации, связанные с амилоидом, с отеками или выпотами (ARIA-E) были зарегистрированы у 12,6% пациентов, получавших препарат (6).

Обеспечение доступа к лекарствам, модифицирующим течение болезни Альцгеймера, в Канаде ставит множество проблем перед провинциальными и территориальными системами здравоохранения. Чтобы определить соответствие терапии и оценить ее эффективность, пациентам необходимо пройти ПЭТ для оценки нагрузки нейритных амилоидных бляшек. Во многих юрисдикциях, в том числе в Канаде, возможности сканеров ПЭТ/КТ ограничены. Учитывая конкуренцию и расширение показаний в онкологии, появление новых онкологических индикаторов (PSMA, SSTR-пептидные индикаторы) и большое количество неонкологических показаний, таких как ПЭТ-визуализация перфузии миокарда (82Rb ПЭТ), возможности для проведения ПЭТ-визуализации амилоида ограничены. (7). Более того, доступность трассеров в настоящее время ограничена. Без увеличения доступности сканеров и индикаторов это может стать серьезным препятствием для клинического внедрения лекарств, модифицирующих заболевание, в Канаде.

Технология ПЭТ на основе органов, такая как позитронно-эмиссионная маммография, оценивается уже несколько десятилетий. Недавно был разработан ПЭТ-сканер Radialis (RPI), нацеленный на органы, в котором используются две плоские детекторные головки, установленные на подвижном гентри, с использованием аппаратных усовершенствований для повышения чувствительности и производительности эквивалентной скорости счета шума (NECR) в клинически полезном диапазоне активности, вплоть до низкой. -доза активности составляет 1/10 стандартной дозы (8, 9). Система RPI прошла обширную проверку в лабораторных условиях с использованием полного набора стандартизированных экспериментов, описанных в стандартах NU-4 Национальной ассоциации производителей электрооборудования (NEMA). Эти эксперименты служат для объективного сравнения эффективности RPI с другими системами ПЭТ, нацеленными на органы, и ПЭТ/КТ всего тела (WB), доступными на рынке или проходящими клинические испытания. Испытания NEMA продемонстрировали пространственное разрешение в плоскости 2,3 ± 0,1 мм, что сопоставимо с лучшими в своем классе ПЭТ-сканерами, нацеленными на органы. Кроме того, система RPI достигает максимальной чувствительности 3,5% и средней чувствительности системы 2,4%, превосходя чувствительность всех доступных ПЭТ-сканеров. Что касается NECR, пик NECR 5400 имп/МБк для RPI намного выше, чем у любой системы WB или систем, нацеленных на органы. Обнаруживаемость небольших объектов была продемонстрирована с использованием фантомных изображений микро-горячих точек, где источники фантомов микро-горячих точек визуализировались вплоть до стержней диаметром 1,35 мм, имитируя обнаруживаемость очень маленьких объектов и повреждений.

Сочетание высочайшей скорости счета, пиковой срезовой чувствительности, пиковой абсолютной срезовой чувствительности и высокого пространственного разрешения RPI предполагает превосходящую общую эффективность обнаружения активности по сравнению с любой другой технологией ПЭТ. Первая клиническая оценка RPI заключалась в выявлении рака молочной железы с помощью 18F-ФДГ в сравнении с цифровой полноформатной маммографией, магнитно-резонансной томографией (МРТ) и ПЭТ-изображениями WB. Опубликованные результаты клинических испытаний подтвердили улучшенное разрешение и выявляемость небольших поражений по сравнению с WB-PET и продемонстрировали способность выявлять ложноотрицательные результаты рентгенографии и характеризовать ложноположительные результаты МРТ (для RPI частота ложноположительных результатов составляла только 16% против 62%, наблюдаемых при МРТ), даже при 10-кратном снижении дозы по сравнению со стандартными дозами ФДГ (т.е. при 37 МБк или 1 мКи) (9). В целом, если мобильная ПЭТ-камера на основе органов с высокочувствительными детекторами, использующая меньшую дозу вводимого индикатора для обнаружения нейритных бета-амилоидных бляшек, будет проверена на соответствие стандарту медицинской помощи ПЭТ/КТ, это может повысить доступность ПЭТ-визуализации амилоида головного мозга в Канаде и других юрисдикциях и снизить связанные с этим расходы. Целью данного исследования является оценка возможности использования ПЭТ-имиджера Radialis для обнаружения амилоидных бляшек с использованием индикатора амилоида ПЭТ (18F-Флорбетабен).

Фаза I гипотезы: ПЭТ-визуализация радиалиса (RPI) головного мозга с использованием амилоидного ПЭТ-индикатора (18F-Флорбетабен) осуществима.

Фаза II: RPI может обеспечить сопоставимую диагностическую точность с текущим стандартом лечения ПЭТ с 18F-Флорбетабеном.

Цели Основная цель Оценить возможность ПЭТ-визуализации амилоида головного мозга с использованием RPI. Определить, являются ли качественные ПЭТ-изображения с 18F-Флорбетабеном, полученные с помощью RPI, диагностически эквивалентными изображениям, полученным с помощью стандартного ПЭТ-сканера (ПЭТ/КТ или ПЭТ/МР). .

Вторичные цели Определить, могут ли более низкие дозы индикатора амилоида привести к диагностическим исследованиям RPI.

Определить оптимальную дозу и время сбора данных для RPI.

Для сравнения количественных параметров:

Стандартизированный коэффициент поглощения (SUVr), полученный с помощью коммерчески доступного программного обеспечения (Hermes - BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(базовый регион))

Если для концентрации введенной активности с поправкой на распад A_con^VOI, SUV в данном VOI будет рассчитываться следующим образом:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Среднее значение SUVr и стандартное отклонение по вокселам (SD) будут рассчитываться для каждого оцениваемого региона у каждого субъекта. Чтобы оценить согласованность поглощения индикатора между изображениями, будет рассчитан коэффициент вариации (CV = SD/среднее) и сравнено между методами сбора данных (10).

Отношение сигнал/шум (SNR) и соотношение контраст/шум (CNR) будут рассчитываться для 8 стандартизированных образцов (VOI) в 3 областях мозга: мозжечке (2 образца), стволе головного мозга, головном мозге (4 образца), как следует:

SNR(VOI)= (Среднее(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Среднее(GM)-Среднее(WM))/(SD(WM))

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Обзор Одногрупповое проспективное исследование, состоящее из 2 фаз.

Фаза I – Оптимизация техники ПЭТ-визуализации головного мозга и методов реконструкции данных.

Для этого будет привлечено до 10 пациентов. Пациенты, которым уже назначено клиническое ПЭТ/КТ или ПЭТ/МРТ с 18F-Флорбетабеном в соответствии с текущими клиническими показаниями в Онтарио (ПЭТ-сканирование и индикатор финансируются программой ПЭТ Cancer Care Ontario), будут проверены и свяжутся с ними для набора. Запланированные снимки будут получены и прочитаны клинически в соответствии со стандартами медицинского обслуживания.

После завершения клинического сканирования давшие согласие пациенты будут проверены на камере RPI (в течение трех часов). Никакой дополнительный трассер вводиться не будет. Никакого дополнительного облучения не будет. Доза инъекции и время от инъекции до RPI будут записываться (для расчета коррекции дозы). Данные будут храниться и реконструироваться из набора 3D-данных в 3 плоскостях (корональной, сагиттальной и аксиальной). Коррекция затухания RPI будет основана на атласе.

Техника визуализации RPI будет оцениваться на предмет комфорта пациента и соответствия требованиям, чтобы гарантировать, что поля сканирования приводят к полному охвату интересующей области, чтобы определить минимальное и оптимальное время сканирования для максимизации качества изображения, а также проверить используемые методы реконструкции и коррекции затухания. Качество изображения при исходной ПЭТ и получении RPI будет оцениваться количественно: включая отношение сигнал/шум (SNR), отношение контраста к шуму (CNR) и коэффициент вариации (CV), а также качественно путем независимой проверки 2 рецензентов. качество изображения оценивалось по 4-балльной шкале (4 = отличное; 3 = хорошее/удовлетворительное; 2 = неоптимальное; 1 = недиагностично).

Наконец, изображения будут реконструированы из режима списка для имитации 10%, 25%, 50%, 75% и 100% введенной дозы и оценены качественно и диагностически. Когда все данные будут получены, восстановленные наборы данных будут представлены двум читателям в случайном порядке. Будет определена минимальная доза, при которой можно пройти диагностическое обследование.

Как только техника получения изображений будет оптимизирована и реконструкция данных будет проверена, начнется второй этап исследования.

Фаза II – Валидация RPI по сравнению с ПЭТ (ПЭТ/КТ или ПЭТ/МР) для визуализации амилоида ПЭТ

1. Диагностическая эффективность. С этой целью 150 пациентов будут обследованы с использованием окончательного протокола визуализации, разработанного на этапе I.

   Каждое сканирование будет считываться в соответствии со стандартным протоколом. Вкратце, каждая из 4 оцениваемых областей — латеральная височная доля, лобная кора, задняя поясная извилина/предклинье и теменная кора — будет оцениваться и оцениваться в соответствии с системой оценки регионального кортикального поглощения индикаторов (RCTU) следующим образом: балл 1 — отрицательный; 2 балла – умеренный; балл 3 – значительное поглощение индикатора. Сканирование с оценкой RCTU 1 в каждой из 4 областей мозга дает оценку нагрузки β-амилоидных бляшек (BAPL) 1, что указывает на отсутствие значительной нагрузки β-амилоидными бляшками. Сканирование с оценкой RCTU 2 по крайней мере в одной области мозга и отсутствием оценки 3 в любой области получит оценку BAPL 2, что указывает на умеренную нагрузку β-амилоидных бляшек. Наконец, сканирование с оценкой RCTU 3, по крайней мере, в одной из областей мозга получит оценку BAPL 3, что указывает на значительную нагрузку β-амилоидных бляшек. Для оценки каждого набора данных будут использоваться одни и те же критерии — ПЭТ и ИРЦ.

   Чтобы свести к минимуму систематическую ошибку, сканы будут считываться группами по 5 пациентов, при этом наборы данных ПЭТ и ИПП будут перетасованы и представлены рецензенту в случайном порядке. Каждое сканирование будет интерпретироваться независимо двумя рецензентами с окончательным консенсусом по каждому методу визуализации (ПЭТ и ИПП), если это необходимо. Если консенсус не будет достигнут, третье мнение арбитра будет получено от следующего независимого рецензента. Будет оценено соответствие (межмодальное соглашение) между ПЭТ и RPI на региональном уровне и на общем уровне пациентов.

2. Возможность снижения дозы. Чтобы определить клиническую целесообразность использования исследований RPI со сниженной дозой, минимальная инъецируемая доза, определенная на этапе I, будет оцениваться независимо количественно и качественно (RCTU = региональное поглощение кортикального индикатора; BAPL = мозговая β-амилоидная бляшка). нагрузка, где BAPL 1 = отрицательный, BAPL 2 и 3 = положительный) и по сравнению с исследованием с полной дозой.

2 Размер выборки Фаза I: 10 пациентов Фаза II: 150 пациентов

Обоснование размера выборки не меньшей эффективности для сопоставленных выборок:

Для альфа =0,05; мощность (1-бета) = 0,95; предполагая, что технический успех составляет 98,5% для каждого метода (ПЭТ и ИПП) при пределе не меньшей эффективности в 5%, необходимо будет обследовать 128 пациентов с помощью каждого теста. С учетом примерно 15% неполных наборов данных (пациенты, не прошедшие визуализацию и/или недиагностические эталонные стандарты), размер выборки = 150 пациентов.

3 ЗАЧИСЛЕНИЕ И ОТКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1 Критерии включения 3.1.1. Возраст ≥18 лет 3.1.2. Пациенты с когнитивными нарушениями, проходящие стандартную ПЭТ-визуализацию головного мозга с 18F-Флорбетабеном.

3.1.3. Пациенты, которые могут оставаться неподвижными в течение дополнительного сканирования продолжительностью примерно 30–45 минут.

3.2 Критерии исключения 3.2.1. Невозможность дать информированное согласие. 3.2.2. Противопоказания к проведению ПЭТ-обследования в соответствии с рекомендациями учреждения по безопасности, включая, помимо прочего, беременность или невозможность оставаться неподвижными во время ПЭТ-обследования.