Radialis PET Imager voor de beoordeling van neuritische amyloïde plaquelast (Amyloid RPI)

Achtergrondinformatie en wetenschappelijke onderbouwing

Er wordt geschat dat meer dan 1,3 miljoen mensen in Canada met milde cognitieve stoornissen leven, en dat ruim een ​​kwart miljoen mensen in Canada met milde dementie leven. De meest voorkomende vorm van dementie is de ziekte van Alzheimer, die bij ongeveer tweederde van de gevallen betrokken is (1, 2). Het aandeel van de bevolking dat met dementie leeft zal naar verwachting de komende decennia toenemen als gevolg van de toename van de levensduur, de vergrijzing van de bevolking en de prevalentie van dementie bij mensen ouder dan 75 jaar. Tegen 2050 kan de incidentie van dementie verdrievoudigen, met gevolgen voor miljoenen Canadezen, hun families, het gezondheidszorgsysteem en de economie (3).

De huidige consensusrichtlijnen bevelen cholinesteraseremmers aan voor de symptomatische behandeling van dementie veroorzaakt door de ziekte van Alzheimer, die de cognitieve achteruitgang enigszins kan vertragen, en memantine voor de symptomatische behandeling van matige tot ernstige gevallen (4). Op 6 juli 2023 verleende de FDA volledige goedkeuring voor lecanemab, het eerste ziektemodificerende medicijn voor de ziekte van Alzheimer. Lecanemab is een menselijk monoklonaal antilichaam dat zich met hoge affiniteit richt op amyloïde-β-oplosbare protofibrillen en oligomeren en een lage affiniteit tegen amyloïde-β-monomeren en onoplosbare fibrillen. Volgens de amyloïdehypothese veroorzaken oplosbare en onoplosbare amyloïde-β-peptiden een cascade die neuronen en synapsen in de hersenen schaadt, wat leidt tot cognitieve achteruitgang (5). In het gerandomiseerde fase III-onderzoek Clarity AD hadden patiënten in de leeftijd van 50-90 jaar met klinische en biomarkeraanwijzingen voor milde cognitieve stoornissen veroorzaakt door de ziekte van Alzheimer, inclusief PET- of CSF-analyse die de amyloïdbelasting en MR-hersenen aantoonde met uitsluiting van alternatieve oorzaken, degenen die lecanemab kregen statistisch significant meer vermindering van de amyloïdelast in de hersenen dan bij placebo (verschil, -59,1 centiloïden; 95% BI, -62,6 tot -55,6) en lagere percentages cognitieve achteruitgang op de Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB) en andere cognitiemetingen. Amyloïde-gerelateerde beeldafwijkingen met oedeem of effusies (ARIA-E) werden gemeld bij 12,6% van degenen die het medicijn kregen (6).

Het mogelijk maken van toegang tot ziektemodificerende medicijnen voor de ziekte van Alzheimer in Canada brengt meerdere uitdagingen met zich mee voor provinciale en territoriale gezondheidszorgsystemen. Om te bepalen of ze in aanmerking komen voor therapie en om de werkzaamheid te beoordelen, zouden patiënten PET moeten ondergaan om de last van neuritische amyloïde plaques te beoordelen. In veel rechtsgebieden, waaronder Canada, is de capaciteit van PET/CT-scanners beperkt. Met concurrerende en groeiende indicaties in de oncologie, de introductie van nieuwe oncologische tracers (PSMA, SSTR-peptide tracers) en hoogvolume niet-oncologische indicaties zoals PET-myocardiale perfusiebeeldvorming (82Rb PET), is er weinig capaciteit om amyloïde PET-beeldvorming uit te voeren (7). Bovendien is de beschikbaarheid van tracers momenteel beperkt. Zonder een toename van de beschikbaarheid van scanners en tracers kunnen deze resulteren in een aanzienlijke barrière voor de klinische uitrol van ziektemodificerende medicijnen in Canada.

Op organen gebaseerde PET-technologie, zoals positronemissiemammografie, wordt al enkele decennia geëvalueerd. Onlangs is een op organen gerichte Radialis PET Imager (RPI), met behulp van twee vlakke detectorkoppen gemonteerd op een beweegbaar portaal, ontwikkeld met behulp van hardwareverbeteringen om de gevoeligheid en de NECR-prestaties (Noise Equivalent Count Rate) te verhogen over een klinisch bruikbaar activiteitenbereik, tot aan lage -dosisactiviteiten op 1/10e van een standaarddosis (8, 9). Het RPI-systeem heeft uitgebreide validatie ondergaan in laboratoriumomgevingen, waarbij gebruik is gemaakt van een uitgebreide reeks gestandaardiseerde experimenten zoals beschreven in de NU-4-normen van de National Electrical Manufacturers Association (NEMA). Deze experimenten dienen om de prestaties van de RPI objectief te vergelijken met die van andere orgaangerichte PET- en full-body (WB) PET/CT-systemen die op de markt of in klinische onderzoeken beschikbaar zijn. NEMA-tests hebben een ruimtelijke resolutie in het vlak van 2,3 ± 0,1 mm aangetoond, wat vergelijkbaar is met de beste orgaangerichte PET-scanners in hun klasse. Bovendien bereikt het RPI-systeem een ​​piekgevoeligheid van 3,5% en een gemiddelde systeemgevoeligheid van 2,4%, waarmee de gevoeligheid van alle beschikbare PET-scanners wordt overtroffen. In termen van NECR is de piek-NECR van 5.400 cps/MBq van de RPI veel groter dan die van enig ander WB- of orgaangericht systeem. De detecteerbaarheid van kleine objecten werd gedemonstreerd met behulp van microhotspot-fantoombeelden, waarbij microhotspot-fantoombronnen werden gevisualiseerd tot staafjes met een diameter van 1,35 mm, waardoor de detecteerbaarheid van zeer kleine objecten en laesies werd gesimuleerd.

De combinatie van de hoogste telsnelheid, maximale slice-gevoeligheid, maximale absolute slice-gevoeligheid en hoge ruimtelijke resolutie van de RPI suggereert een superieure algehele efficiëntie bij activiteitsdetectie vergeleken met welke andere PET-technologie dan ook. De eerste klinische evaluatie van de RPI was voor de detectie van borstkanker met 18F-FDG in vergelijking met digitale full-field mammografie, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en WB PET-beelden. Gepubliceerde resultaten uit klinische onderzoeken bevestigden een verbeterde resolutie en detecteerbaarheid van kleine laesies vergeleken met WB-PET en toonden het vermogen aan om vals-negatieve röntgenfoto's te identificeren en vals-positieve MRI-bevindingen te karakteriseren (voor RPI was het fout-positieve percentage slechts 16% versus de 62% waargenomen voor MRI), zelfs bij een tot tienvoudige dosisverlaging in vergelijking met standaard FDG-doses (d.w.z. bij 37 MBq of 1 mCi) (9). Over het geheel genomen zou een mobiele, op organen gebaseerde PET-camera met zeer gevoelige detectoren die een lagere geïnjecteerde tracerdosis gebruiken voor de detectie van neuritische bèta-amyloïde plaques, indien gevalideerd tegen de standaard PET/CT-zorg, de beschikbaarheid van PET-beeldvorming van amyloïde hersenen in Canada kunnen vergroten. andere rechtsgebieden en de daarmee samenhangende kosten verlagen. Het doel van deze studie is om de haalbaarheid te evalueren van het gebruik van de Radialis PET Imager voor de detectie van amyloïde plaquelast met behulp van PET-amyloïde tracer (18F-Florbetaben).

Hypothese Fase I: Radialis PET-beeldvorming (RPI) van de hersenen met behulp van amyloïde PET-tracer (18F-Florbetaben) is haalbaar.

Fase II: RPI kan een vergelijkbare diagnostische nauwkeurigheid bieden als de huidige zorgstandaard 18F-Florbetaben PET.

Doelstellingen Primaire doelstelling Beoordelen van de haalbaarheid van PET-beeldvorming van amyloïde hersenen met behulp van RPI Bepalen of kwalitatieve 18F-Florbetaben PET-beelden verkregen met RPI diagnostisch gelijkwaardig zijn aan beelden verkregen met een standaard PET-scanner (PET/CT of PET/MR) .

Secundaire doelstellingen Bepalen of lagere doses amyloïde tracer kunnen resulteren in diagnostische RPI-onderzoeken.

Om de optimale dosis en acquisitietijd voor RPI te bepalen.

Om kwantitatieve parameters te vergelijken:

Gestandaardiseerde Uptake Value-ratio (SUVr) verkregen door in de handel verkrijgbare software (Hermes - BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(referentieregio) )

Waar voor een voor verval gecorrigeerde toegediende activiteitsconcentratie A_con^VOI de SUV in een gegeven VOI als volgt wordt berekend:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

De gemiddelde SUVr en de voxelgewijze standaardafwijking (SD) worden berekend voor elke beoordeelde regio in elk onderwerp. Om de overeenkomst tussen traceropname tussen beelden te beoordelen, zal de variatiecoëfficiënt (CV=SD/gemiddelde) worden berekend en vergeleken tussen acquisitiemethoden (10).

Signaal-ruisverhouding (SNR) en contrast-ruisverhoudingen (CNR) zullen worden berekend voor 8 gestandaardiseerde monsters (VOI's) in 3 hersengebieden: cerebellum (2 monsters), hersenstam, grote hersenen (4 monsters), zoals volgt:

SNR(VOI)= (Gemiddelde(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Gemiddelde(GM)-Gemiddelde(WM))/(SD(WM))

ONDERZOEKSONTWERP 1 Overzicht Een prospectief onderzoek met één arm en 2 fasen

Fase I - Optimalisatie van de PET-beeldvormingstechniek van de hersenen en methoden voor gegevensreconstructie.

Hiervoor zullen maximaal 10 patiënten worden gerekruteerd. Patiënten die al gepland staan ​​voor een klinische 18F-Florbetaben PET/CT of PET/MRI volgens de huidige klinische indicatie in Ontario (PET-scans en tracer worden gefinancierd door het PET-programma, Cancer Care Ontario) zullen worden gescreend en gecontacteerd voor rekrutering. De geplande scans zullen worden verkregen en klinisch worden gelezen volgens de zorgstandaard.

Na voltooiing van de klinische scan worden instemmende patiënten gescand op de RPI-camera (binnen drie uur). Er wordt geen extra tracer geïnjecteerd. Er zal geen extra blootstelling aan straling worden toegepast. De injectiedosis en de tijd vanaf injectie tot RPI worden geregistreerd (voor berekening van dosiscorrectie). Gegevens worden opgeslagen en gereconstrueerd vanuit een 3D-dataset in 3 vlakken (coronaal, sagittaal en axiaal). RPI-verzwakkingscorrectie zal op atlas gebaseerd zijn.

De RPI-beeldvormingstechniek zal worden beoordeeld op het comfort en de therapietrouw van de patiënt, om ervoor te zorgen dat scanvelden resulteren in een volledige dekking van het interessegebied, om de minimale en optimale scantijd te bepalen voor het maximaliseren van de beeldkwaliteit, en om de gebruikte reconstructie- en verzwakkingscorrectiemethoden te valideren. De beeldkwaliteit op originele PET en de RPI-acquisitie zal kwantitatief worden beoordeeld: inclusief signaal-ruisverhouding (SNR), contrast-ruisverhouding (CNR) en variatiecoëfficiënt (CV) en kwalitatief door onafhankelijke beoordeling van 2 reviewers waarbij de beeldkwaliteit wordt gescoord op een vierpuntsschaal (4= uitstekend; 3 = goed/bevredigend; 2= suboptimaal; 1 = niet-diagnostisch).

Ten slotte zullen beelden worden gereconstrueerd vanuit de lijstmodus om 10%, 25%, 50%, 75% en 100% van de geïnjecteerde dosis te simuleren en kwalitatief en diagnostisch beoordeeld. Wanneer alle gegevens zijn verkregen, worden de gereconstrueerde datasets in willekeurige volgorde aan 2 lezers gepresenteerd. Er wordt bepaald voor welke minimale dosis een diagnostisch onderzoek kan worden verkregen.

Zodra de beeldacquisitietechniek is geoptimaliseerd en de reconstructie van de gegevens is gevalideerd, begint de tweede fase van het onderzoek.

Fase II - Validatie van RPI tegen PET (PET/CT of PET/MR) voor amyloïde PET-beeldvorming

1. Diagnostische prestaties Voor dit doel zullen 150 patiënten worden beoordeeld met behulp van het definitieve beeldvormingsprotocol dat in fase I is ontwikkeld.

   Elke scan wordt gelezen volgens het standaardprotocol. In het kort zal elk van de 4 beoordeelde regio’s, de laterale temporale kwab, frontale cortex, posterior cingulate/precuneus en pariëtale cortex, als volgt worden beoordeeld en gescoord volgens het Regional Cortical Tracer Uptake (RCTU) scoresysteem: score 1 - negatief; score 2- matig; score 3: significante traceropname. Een scan met een RCTU-score van 1 in elk van de vier hersengebieden krijgt een β-amyloïde plaquebelasting (BAPL)-score van 1, wat aangeeft dat er geen significante β-amyloïde plaquebelasting is. Een scan met een RCTU-score van 2 in ten minste één hersenregio en geen score van 3 in welke regio dan ook, krijgt een BAPL-score van 2, wat duidt op een matige β-amyloïde plaquebelasting. Ten slotte krijgt een scan met een RCTU-score van 3 in ten minste één van de hersengebieden een BAPL-score van 3, wat wijst op een significante β-amyloïde plaquebelasting. Dezelfde criteria zullen worden gebruikt om elke dataset te beoordelen: PET en RPI.

   Om vertekening te minimaliseren, worden de scans in batches van vijf patiënten gelezen, waarbij de PET- en RPI-datasets worden geschud en willekeurig aan de beoordelaar worden gepresenteerd. Elke scan zal onafhankelijk worden geïnterpreteerd door twee reviewers, waarbij indien nodig een uiteindelijke consensus wordt gelezen over elke beeldvormingsmodaliteit (PET en RPI). Als er geen consensus wordt bereikt, zal een derde arbiter worden voorgelezen door een verdere onafhankelijke beoordelaar. De concordantie (intermodaliteitsovereenkomst) tussen PET en RPI op regionaal niveau en op algemeen patiëntniveau zal worden beoordeeld.

2. Haalbaarheid van dosisverlaging Om de klinische haalbaarheid van het gebruik van RPI-onderzoeken met verlaagde dosis te bepalen, zal de minimale geïnjecteerde dosis, zoals bepaald in fase I, onafhankelijk kwantitatief en kwalitatief worden beoordeeld (RCTU = regionale corticale traceropname; BAPL = β-amyloïde plaque in de hersenen). belasting waarbij BAPL 1 = negatief, BAPL 2 en 3 = positief) en vergeleken met het onderzoek met de volledige dosis.

2 Steekproefomvang Fase I: 10 patiënten Fase II: 150 patiënten

Rechtvaardiging van niet-inferioriteit van de steekproefomvang voor gematchte monsters:

Voor alfa =0,05; vermogen (1-bèta) = 0,95; uitgaande van het technische succes van 98,5% voor elke modaliteit (PET en RPI) voor een non-inferioriteitslimiet van 5%, zouden er bij elke test 128 patiënten moeten worden beoordeeld. Rekening houdend met ongeveer 15% onvolledige datasets (patiënten die de beeldvormings- en/of niet-diagnostische referentiestandaard niet voltooien), bedraagt ​​de steekproefomvang = 150 patiënten.

3 INSCHRIJVING EN TERUGTREKKING VOOR EEN STUDIE 3.1 Inclusiecriteria 3.1.1. Leeftijd ≥18 jaar 3.1.2. Patiënten met cognitieve stoornissen die de standaard 18F-Florbetaben PET-beeldvorming van de hersenen ondergaan.

3.1.3. Patiënten die stil kunnen blijven liggen voor een extra scan van ongeveer 30-45 minuten.

3.2 Uitsluitingscriteria 3.2.1. Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven. 3.2.2. Contra-indicatie voor PET-onderzoek volgens de institutionele veiligheidsrichtlijnen, inclusief maar niet beperkt tot zwangerschap of het onvermogen om stil te blijven liggen voor PET-onderzoek.