Radialis PET képalkotó a neuritikus amiloid plakk terhelés felmérésére (Amyloid RPI)

Háttérinformációk és tudományos indoklás

Becslések szerint Kanadában több mint 1,3 millió ember él enyhe kognitív károsodással, Kanadában pedig több mint negyedmillió ember él enyhe demenciával. A demencia leggyakoribb formája az Alzheimer-kór, amely az esetek körülbelül kétharmadában érintett (1, 2). A demenciában élő lakosság aránya a következő évtizedekben várhatóan növekedni fog, az élettartam növekedése, a népesség elöregedése, valamint a 75 év felettiek körében tapasztalható demencia prevalenciája miatt. 2050-re a demencia előfordulása megháromszorozódhat, ami kanadaiak millióit, családjaikat, az egészségügyi ellátórendszert és a gazdaságot érintheti (3).

A jelenlegi konszenzusos irányelvek kolinészteráz-gátlókat ajánlanak az Alzheimer-kór okozta demencia tüneti kezelésére, amely enyhén késleltetheti a kognitív hanyatlást, a memantint pedig közepesen súlyos vagy súlyos esetek tüneti kezelésére (4). 2023. július 6-án az FDA teljes körűen jóváhagyta a lecanemabot, az Alzheimer-kór első betegségmódosító gyógyszerét. A lecanemab egy humán monoklonális antitest, amely nagy affinitással célozza meg az amiloid-β-ban oldható protofibrillumot és oligomereket, és alacsony affinitással rendelkezik az amiloid-β monomerekkel és oldhatatlan fibrillákkal szemben. Az amiloid hipotézis szerint az oldható és oldhatatlan amiloid-β peptidek olyan kaszkádot váltanak ki, amely károsítja a neuronokat és a szinapszisokat az agyban, ami kognitív hanyatláshoz vezet (5). A Clarity AD randomizált, III. fázisú vizsgálatában az Alzheimer-kór által okozott enyhe kognitív károsodás klinikai és biomarkeres bizonyítékaival rendelkező 50-90 éves betegeknél, beleértve az amiloid terhelést és az MR agyi analízist is, az alternatív okok kizárásával, a lecanemabot kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan magasabb volt az agy amiloidterhelésének csökkenése, mint a placebóval (különbség, -59,1 centiloid; 95% CI, -62,6 és -55,6 között), valamint a kognitív hanyatlás alacsonyabb aránya a Clinical Dementia Rating – Dobozok összege (CDR-SB) és a megismerés egyéb mutatói alapján. Amyloiddal összefüggő képalkotó rendellenességeket ödémával vagy effúziókkal (ARIA-E) jelentettek a gyógyszert kapók 12,6%-ánál (6).

Az Alzheimer-kór betegségmódosító gyógyszereihez való hozzáférés lehetővé tétele Kanadában számos kihívás elé állítja a tartományi és területi egészségügyi rendszereket. A kezelésre való alkalmasság megállapításához és a hatékonyság értékeléséhez a betegeknek PET-nek kell alávetni a neuritikus amiloid plakk terhelés felmérése céljából. Számos joghatóságban, így Kanadában is, korlátozott a PET/CT-szkenner kapacitása. A kompetitív és bővülő onkológiai indikációk, az új onkológiai nyomjelzők (PSMA, SSTR-peptid nyomjelzők) bevezetése és a nagy volumenű nem onkológiai indikációk, mint például a PET szívizom perfúziós képalkotás (82Rb PET) miatt kevés a kapacitás az amiloid PET képalkotás elvégzésére. (7). Ezenkívül a nyomkövető elérhetősége jelenleg korlátozott. A szkennerek és nyomjelzők elérhetőségének növelése nélkül ezek jelentős akadályt jelenthetnek a betegségmódosító gyógyszerek Kanadában történő klinikai bevezetése előtt.

A szervalapú PET technológiát, mint például a pozitronemissziós mammográfiát, néhány évtizede értékelték. A közelmúltban egy szervre célzott Radialis PET Imager (RPI) készüléket fejlesztettek ki, amely két, mozgatható portálra szerelt sík detektorfejet használ. Hardveres fejlesztésekkel növelték az érzékenységet és a zajkiegyenlítő számlálóarányt (NECR) a klinikailag hasznos aktivitási tartományban egészen alacsonyig. -adagolási aktivitások a standard dózis 1/10-énél (8, 9). Az RPI rendszer laboratóriumi körülmények között kiterjedt validáláson esett át, a National Electrical Manufacturers Association (NEMA) NU-4 szabványaiban körvonalazott szabványos kísérletek átfogó sorozatának felhasználásával. Ezek a kísérletek arra szolgálnak, hogy objektíven összehasonlítsák az RPI teljesítményét a piacon vagy klinikai vizsgálatokban elérhető egyéb szerv-célzott PET és teljes test (WB) PET/CT rendszerekével. A NEMA-tesztek 2,3 ± 0,1 mm-es síkbeli térbeli felbontást mutattak ki, amely összemérhető a kategóriájában legjobb szerv-célzott PET-szkennerekkel. Ezenkívül az RPI rendszer 3,5%-os csúcsérzékenységet és 2,4%-os átlagos rendszerérzékenységet ér el, ami meghaladja az összes elérhető PET-szkenner érzékenységét. Ami a NECR-t illeti, az RPI 5400 cps/MBq NECR csúcsa sokkal nagyobb, mint bármely WB vagy szerv-célzott rendszeré. A kisméretű objektumok detektálhatóságát Micro hotspot fantomképekkel demonstrálták, ahol a mikrohotspot fantomforrásokat egészen 1,35 mm átmérőjű rudakig vizualizálták, szimulálva a nagyon kicsi tárgyak és elváltozások kimutathatóságát.

A legmagasabb számlálási sebesség, a csúcs szeletérzékenység, a csúcs abszolút szeletérzékenység és az RPI nagy térbeli felbontásának kombinációja minden más PET-technológiához képest jobb általános hatékonyságot sugall az aktivitásérzékelésben. Az RPI első klinikai értékelése az emlőrák 18F-FDG-vel történő kimutatására irányult, összehasonlítva a digitális full-field mammográfiával, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) és WB PET képekkel. A klinikai vizsgálatok publikált eredményei megerősítették a kis léziók jobb felbontását és kimutathatóságát a WB-PET-hez képest, és bebizonyították, hogy képesek azonosítani az álnegatív röntgenleleteket és jellemezni a hamis pozitív MRI-leleteket (az RPI esetében a hamis pozitív arány csak 16% az MRI-nél megfigyelt 62%-hoz képest), akár 10-szeres dóziscsökkentés mellett is a standard FDG-dózisokhoz képest (azaz 37 MBq vagy 1 mCi) (9). Összességében, ha a standard ellátási PET/CT alapján validálják, egy mobil, szervalapú PET kamera nagy érzékenységű detektorokkal, amelyek alacsonyabb injektált nyomjelző dózist használnak a neuritikus béta-amiloid plakkok kimutatására, növelheti az amiloid agy PET képalkotás elérhetőségét Kanadában és más jogrendszerekben, és csökkenti a kapcsolódó költségeket. Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy értékelje a Radialis PET Imager alkalmazásának megvalósíthatóságát az amiloid plakk terhelés kimutatására PET amiloid nyomjelzővel (18F-Florbetaben).

Hipotézis I. fázis: Az agy radialis PET képalkotása (RPI) amiloid PET nyomjelzővel (18F-Florbetaben) megvalósítható.

II. fázis: Az RPI a jelenlegi 18F-Florbetaben PET ápolási standardhoz hasonló diagnosztikai pontosságot biztosít.

Célok Elsődleges cél Felmérni az amiloid agyi PET-képalkotás megvalósíthatóságát RPI segítségével Meghatározni, hogy az RPI-vel nyert kvalitatív 18F-Florbetaben PET-képek diagnosztikailag egyenértékűek-e a standard ellátású PET-szkennerrel (PET/CT vagy PET/MR) kapottakkal. .

Másodlagos célok Annak meghatározása, hogy az amiloid nyomjelző alacsonyabb dózisai eredményezhetnek-e diagnosztikus RPI vizsgálatokat.

Az optimális dózis és felvételi idő meghatározása az RPI-hez.

A mennyiségi paraméterek összehasonlítása:

Szabványosított felvételi érték arány (SUVr) a kereskedelemben kapható szoftverrel (Hermes – BRASS) nyert:

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(referencia régió) )

Ahol a bomláskorrigált A_con^VOI beadott aktivitáskoncentráció esetén a SUV-t egy adott VOI-ban a következőképpen számítják ki:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Az átlagos SUVr-t és a voxelenkénti standard deviációt (SD) minden egyes vizsgált vizsgált régióra kiszámítjuk. A képek közötti nyomjelző felvételi egyezés értékeléséhez a variációs együtthatót (CV=SD/átlag) kiszámítjuk, és összehasonlítjuk a felvételi módszerek között (10).

A jel-zaj arányt (SNR) és a kontraszt-zaj arányt (CNR) 8 standardizált mintára (VOI) számítják ki 3 agyi régióban: kisagy (2 minta), agytörzs, nagyagy (4 minta), mint pl. következik:

SNR(VOI)= (Átlag(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Átlag(GM)-Átlag(WM))/(SD(WM))

1. VIZSGÁLATTERVEZÉS Áttekintés Egykarú prospektív vizsgálat 2 fázissal

I. fázis - Az agy PET képalkotó technikájának és adatrekonstrukciós módszereinek optimalizálása.

Ebből a célból legfeljebb 10 beteget vesznek fel. Azon betegeket, akiknek már elő van ütemezve klinikai 18F-Florbetaben PET/CT vagy PET/MRI vizsgálatra az aktuális Ontariói klinikai indikáció szerint (a PET-vizsgálatokat és a nyomkövetőt a PET-program, a Cancer Care Ontario finanszírozza), átvizsgálják, és felveszik velük a kapcsolatot a toborzás érdekében. Az ütemezett szkenneléseket az ellátás standardjának megfelelően klinikailag leolvassák.

A klinikai szkennelés befejezése után a beleegyező betegeket az RPI kamerán szkenneljük (három órán belül). További nyomjelzőt nem fecskendezünk be. További sugárterhelést nem alkalmazunk. Az injekció adagját és az injekciótól az RPI-ig eltelt időt rögzíteni kell (a dóziskorrekció kiszámításához). Az adatok tárolása és rekonstrukciója egy 3D-s adatkészletből történik 3 síkban (koronális, szagittális és axiális). Az RPI csillapítás korrekciója atlasz alapú lesz.

Az RPI képalkotó technikát értékelni fogják a páciens kényelmét és együttműködését illetően, annak biztosítására, hogy a szkennelési mezők teljes mértékben lefedjék a kívánt régiót, meghatározzák a minimális és optimális szkennelési időt a képminőség maximalizálása érdekében, valamint validálják az alkalmazott rekonstrukciós és csillapítási korrekciós módszereket. A képminőséget az eredeti PET-en és az RPI felvételen kvantitatívan értékeljük: beleértve a jel-zaj arányt (SNR), a kontraszt-zaj arányt (CNR) és a variációs együtthatót (CV), minőségileg pedig 2 értékelő független felülvizsgálatával. 4 fokú skálán értékelt képminőséggel (4 = kiváló; 3 = jó/ kielégítő; 2 = szuboptimális; 1 = nem diagnosztikus).

Végül a képeket a lista módból rekonstruálják, hogy szimulálják az injektált dózis 10%-át, 25%-át, 50%-át, 75%-át és 100%-át, és minőségileg és diagnosztikailag értékelik. Az összes adat beszerzése után a rekonstruált adatkészleteket véletlenszerű sorrendben 2 olvasó elé tárjuk. Meg kell határozni azt a minimális dózist, amelyre vonatkozóan diagnosztikai vizsgálatot lehet végezni.

Miután a képfelvételi technikát optimalizálták és az adatok rekonstrukcióját validálták, megkezdődik a vizsgálat második szakasza.

II. fázis – RPI validálása PET (PET/CT vagy PET/MR) ellen amiloid PET képalkotáshoz

1. Diagnosztikai teljesítmény Ebből a célból 150 beteget értékelnek az I. fázisban kifejlesztett véglegesített képalkotó protokoll segítségével.

   Minden szkennelés a szabványos protokoll szerint kerül beolvasásra. Röviden, mind a 4 értékelt régió, a laterális halántéklebeny, a frontális kéreg, a hátsó cingulate/precuneus és a parietális kéreg értékelése és pontozása a Regional Cortical Tracer Uptake (RCTU) pontozási rendszer szerint történik, az alábbiak szerint: 1. negatív; pontszám 2- közepes; 3. pontszám – jelentős nyomjelző felvétel. A 4 agyterület mindegyikében 1-es RCTU-pontszámú szkennelés 1-es β-amiloid plakkterhelést (BAPL) kap, ami azt jelzi, hogy nincs jelentős β-amiloid plakk terhelés. A legalább egy agyi régióban 2-es RCTU-pontszámú, és egyik régióban sem 3-as pontszámmal végzett vizsgálat 2-es BAPL-pontszámot kap, ami mérsékelt β-amiloid plakk terhelést jelez. Végül, legalább az egyik agyi régióban 3-as RCTU-pontszámú vizsgálat 3-as BAPL-értéket kap, ami jelentős β-amiloid plakk terhelést jelez. Ugyanazokat a kritériumokat alkalmazzuk minden adatkészlet – PET és RPI – értékeléséhez.

   A torzítás minimalizálása érdekében a szkenneléseket 5 betegből álló kötegekben olvassák le, a PET- és RPI-adatkészleteket összekeverik, és véletlenszerűen mutatják be az értékelőnek. Minden egyes szkennelést egymástól függetlenül 2 értékelő értelmez, és szükség esetén minden képalkotó módról (PET és RPI) végső konszenzust kell leolvasni. Ha nem születik konszenzus, egy harmadik választottbírói leolvasást egy további független bírálótól kérnek le. Felmérik a PET és az RPI közötti összhangot (intermodalitási megállapodást) regionális és általános betegszinten.

2. A dóziscsökkentés megvalósíthatósága A csökkentett dózisú RPI-vizsgálatok klinikai megvalósíthatóságának meghatározásához az I. fázis által meghatározott minimális injektált dózist kvantitatív és minőségi szempontból függetlenül értékelik (RCTU = regionális kérgi nyomjelző felvétel; BAPL = agyi β-amiloid plakk terhelés, ahol BAPL 1 = negatív, BAPL 2 & 3 = pozitív), és összehasonlítva a teljes dózisú vizsgálat.

2 Mintanagyság I. fázis: 10 beteg II. fázis: 150 beteg

Nem kisebbségi mintaméret indoklás az egyező mintákhoz:

alfa esetén =0,05; teljesítmény (1-béta) = 0,95; Feltételezve, hogy az egyes modalitások (PET és RPI) 98,5%-os technikai sikert érnek el, 5%-os non-inferioritási határ mellett, minden tesztnél 128 beteget kellene értékelni. Körülbelül 15%-os hiányos adatkészletet tesz lehetővé (a páciensek, akik nem fejezik be a képalkotást és/vagy a nem diagnosztikai referenciastandardot), a minta mérete = 150 beteg.

3. A TANULMÁNYRA BENYÚJTÁS ÉS VISSZAVONÁS 3.1. Bevételi kritériumok 3.1.1. Életkor ≥18 év 3.1.2. Kognitív károsodásban szenvedő betegek, akik az agy 18F-Florbetaben PET képalkotó vizsgálatán estek át.

3.1.3. Azok a betegek, akik mozdulatlanul tudnak maradni egy további, körülbelül 30-45 perces vizsgálatig.

3.2 Kizárási kritériumok 3.2.1. Képtelenség a tájékozott beleegyezés megadására. 3.2.2. A PET-vizsgálat ellenjavallata az intézményi biztonsági irányelvek szerint, beleértve, de nem kizárólagosan a terhességet vagy a PET-vizsgálathoz való mozgásképtelenséget.