Radialis PET Imager pro hodnocení zátěže neuritickým amyloidním plakem (Amyloid RPI)

Základní informace a vědecké zdůvodnění

Odhaduje se, že více než 1,3 milionu lidí v Kanadě žije s mírnou kognitivní poruchou a více než čtvrt milionu lidí v Kanadě žije s mírnou demencí. Nejběžnější formou demence je Alzheimerova choroba, která se podílí přibližně ve dvou třetinách případů (1, 2). Očekává se, že podíl populace žijící s demencí v příštích desetiletích vzroste v důsledku prodlužování délky života, stárnutí populace a prevalence demence u osob starších 75 let. Do roku 2050 se výskyt demence může ztrojnásobit, což zasáhne miliony Kanaďanů, jejich rodiny, systém zdravotní péče a ekonomiku (3).

Současné konsensuální směrnice doporučují inhibitory cholinesterázy pro symptomatickou léčbu demence způsobené Alzheimerovou chorobou, která může mírně oddálit pokles kognitivních funkcí, a memantin pro symptomatickou léčbu středně těžkých až těžkých případů (4). Dne 6. července 2023 FDA udělil plné schválení lecanemabu, prvnímu chorobu modifikujícímu léku na Alzheimerovu chorobu. Lecanemab je lidská monoklonální protilátka, která se zaměřuje na amyloid-β rozpustné protofibrily a oligomery s vysokou afinitou a má nízkou afinitu proti amyloid-β monomerům a nerozpustným fibrilám. Podle amyloidové hypotézy spouštějí rozpustné a nerozpustné amyloid-β peptidy kaskádu, která poškozuje neurony a synapse v mozku, což vede k poklesu kognitivních funkcí (5). V randomizované studii Clarity AD fáze III měli pacienti ve věku 50–90 let s klinickými a biomarkerovými známkami mírného kognitivního poškození způsobeného Alzheimerovou chorobou, včetně analýzy PET nebo CSF ​​prokazující amyloidní zátěž a MR mozku s vyloučením alternativních příčin, pacienti užívající lecanemab statisticky významně vyšší snížení mozkové amyloidní zátěže než u placeba (rozdíl, -59,1 centiloidu; 95% CI, -62,6 až -55,6) a nižší míra poklesu kognitivních funkcí v hodnocení klinické demence - suma polí (CDR-SB) a dalších ukazatelích kognice. Abnormality zobrazení související s amyloidem s edémem nebo výpotky (ARIA-E) byly hlášeny u 12,6 % pacientů užívajících lék (6).

Umožnění přístupu k lékům modifikujícím onemocnění pro Alzheimerovu chorobu v Kanadě představuje řadu problémů pro provinční a územní systémy zdravotní péče. K určení vhodnosti pro terapii a posouzení účinnosti by pacienti potřebovali podstoupit PET, aby se vyhodnotila zátěž neuritickým amyloidním plakem. V mnoha jurisdikcích, včetně Kanady, je kapacita PET/CT skenerů omezená. S konkurenčními a rozšiřujícími se indikacemi v onkologii, zaváděním nových onkologických indikátorů (PSMA, SSTR-peptidové indikátory) a velkoobjemovými neonkologickými indikacemi, jako je PET perfuzní zobrazování myokardu (82Rb PET), je malá kapacita pro provádění amyloidového PET zobrazování (7). Dostupnost sledovače je navíc v současnosti omezená. Bez zvýšení dostupnosti skenerů a indikátorů to může mít za následek významnou překážku pro klinické zavádění léků modifikujících onemocnění v Kanadě.

Orgánová PET technologie, jako je pozitronová emisní mamografie, byla hodnocena již několik desetiletí. Nedávno byl vyvinut orgánově cílený Radialis PET Imager (RPI), využívající dvě planární detekční hlavy namontované na pohyblivém portále, s využitím hardwarových vylepšení ke zvýšení citlivosti a výkonu ekvivalentu šumu (NECR) v klinicky užitečném rozsahu aktivit, až po nízkou -dávkovat aktivity na 1/10 standardní dávky (8, 9). Systém RPI prošel rozsáhlou validací v laboratorních podmínkách s využitím komplexní sady standardizovaných experimentů uvedených v normách NU-4 National Electrical Manufacturers Association (NEMA). Tyto experimenty slouží k objektivnímu srovnání výkonnosti RPI s jinými orgánově cílenými PET a celotělovými (WB) PET/CT systémy dostupnými na trhu nebo v klinických studiích. Testy NEMA prokázaly prostorové rozlišení v rovině 2,3 ± 0,1 mm, což je srovnatelné s nejlepšími PET skenery zaměřenými na orgány ve své třídě. Systém RPI navíc dosahuje maximální citlivosti 3,5 % a průměrné systémové citlivosti 2,4 %, čímž překonává citlivost všech dostupných PET skenerů. Pokud jde o NECR, vrchol NECR 5 400 cps/MBq RPI je mnohem větší než u jakéhokoli WB nebo orgánově cílených systémů. Detekovatelnost malých objektů byla demonstrována pomocí fantomových obrazů Micro hotspot, kde byly fantomové zdroje mikro hotspotů vizualizovány až do tyčí o průměru 1,35 mm, což simulovalo detekovatelnost velmi malých objektů a lézí.

Kombinace schopnosti nejvyšší četnosti impulzů, maximální citlivosti řezu, maximální absolutní citlivosti řezu a vysokého prostorového rozlišení RPI naznačuje vynikající celkovou účinnost při detekci aktivity ve srovnání s jakoukoli jinou technologií PET. První klinické hodnocení RPI bylo pro detekci karcinomu prsu pomocí 18F-FDG ve srovnání s digitální celopolní mamografií, magnetickou rezonancí (MRI) a WB PET snímky. Publikované výsledky z klinických studií potvrdily zlepšené rozlišení a detekovatelnost malých lézí ve srovnání s WB-PET a prokázaly schopnost identifikovat falešně negativní rentgenové nálezy a charakterizovat falešně pozitivní nálezy MRI (pro RPI byla míra falešně pozitivních pouze 16 % oproti 62 % pozorovaným u MRI), a to i při až 10násobném snížení dávky ve srovnání se standardními dávkami FDG (tj. při 37 MBq nebo 1 mCi) (9). Celkově, pokud by byla ověřena oproti standardní péči PET/CT, mobilní, orgánová PET kamera s vysoce citlivými detektory využívající nižší injekční dávku indikátoru pro detekci neuritických beta-amyloidních plaků by mohla zvýšit dostupnost amyloidního PET zobrazování mozku v Kanadě a jiné jurisdikce a snížit související náklady. Účelem této studie je zhodnotit proveditelnost použití Radialis PET Imager pro detekci zátěže amyloidním plakem pomocí PET amyloidního indikátoru (18F-Florbetaben).

Hypotéza Fáze I: Radialis PET Imaging (RPI) mozku pomocí amyloidního PET indikátoru (18F-Florbetaben) je proveditelné.

Fáze II: RPI může poskytnout srovnatelnou diagnostickou přesnost se současným standardem péče 18F-Florbetaben PET.

Cíle Primární cíl Posoudit proveditelnost amyloidního PET zobrazení mozku pomocí RPI Určit, zda kvalitativní 18F-Florbetaben PET snímky získané pomocí RPI jsou diagnosticky ekvivalentní snímkům získaným pomocí standardního PET skeneru (PET/CT nebo PET/MR) .

Sekundární cíle Zjistit, zda nižší dávky amyloidního indikátoru mohou vést k diagnostickým RPI vyšetřením.

Stanovit optimální dávku a dobu akvizice pro RPI.

Chcete-li porovnat kvantitativní parametry:

Poměr standardizované hodnoty příjmu (SUVr) získaný pomocí komerčně dostupného softwaru (Hermes - BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(referenční oblast) )

Kde pro poklesem korigovanou koncentraci podávané aktivity A_con^VOI se SUV v dané VOI vypočítá následovně:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Pro každou hodnocenou oblast u každého subjektu se vypočte průměr SUVr a voxelová standardní odchylka (SD). Pro posouzení shody příjmu indikátoru mezi snímky bude vypočítán variační koeficient (CV=SD/průměr) a porovnán mezi metodami získávání (10).

Poměr signálu k šumu (SNR) a poměr kontrastu k šumu (CNR) budou vypočítány pro 8 standardizovaných vzorků (VOI) ve 3 oblastech mozku: mozeček (2 vzorky), mozkový kmen, velký mozek (4 vzorky), jako následuje:

SNR(VOI)= (střední (VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Mean(GM)-Mean(WM))/(SD(WM))

NÁVRH STUDIE 1 Přehled Jednoramenná prospektivní studie se 2 fázemi

Fáze I - Optimalizace zobrazovací techniky mozku PET a metody rekonstrukce dat.

Za tímto účelem bude přijato až 10 pacientů. Pacienti, kteří jsou již naplánováni na klinické 18F-Florbetaben PET/CT nebo PET/MRI podle aktuální klinické indikace v Ontariu (PET skenování a indikátor jsou financovány programem PET, Cancer Care Ontario), budou vyšetřeni a kontaktováni za účelem náboru. Naplánované skeny budou získány a klinicky přečteny podle standardní péče.

Po dokončení klinického skenování budou souhlasní pacienti skenováni kamerou RPI (do tří hodin). Nebude aplikován žádný další indikátor. Nebude aplikována žádná další radiační zátěž. Bude zaznamenána injekční dávka a doba od injekční aplikace do RPI (pro výpočet korekce dávky). Data budou ukládána a rekonstruována z 3D datové sady ve 3 rovinách (koronální, sagitální a axiální). Korekce útlumu RPI bude založena na atlasu.

Zobrazovací technika RPI bude hodnocena z hlediska pohodlí a poddajnosti pacienta, aby se zajistilo, že skenovací pole vedou k úplnému pokrytí oblasti zájmu, určí se minimální a optimální doba skenování pro maximalizaci kvality obrazu a ověří se použité metody rekonstrukce a korekce útlumu. Kvalita zobrazení na původním PET a pořízení RPI bude posouzena kvantitativně: včetně poměru signálu k šumu (SNR), poměru kontrastu k šumu (CNR) a variačního koeficientu (CV) a kvalitativně nezávislým hodnocením 2 recenzentů s kvalitou obrazu hodnocenou na 4bodové škále (4= vynikající; 3 = dobrá/uspokojivá; 2= suboptimální; 1 = nediagnostická).

Nakonec budou snímky rekonstruovány z režimu seznamu tak, aby simulovaly 10 %, 25 %, 50 %, 75 % a 100 % aplikované dávky a posouzeny kvalitativně a diagnosticky. Po získání všech dat budou rekonstruované datové sady prezentovány 2 čtenářům v náhodném pořadí. Bude stanovena minimální dávka, pro kterou lze získat diagnostické vyšetření.

Jakmile bude technika získávání obrazu optimalizována a rekonstrukce dat ověřena, začne druhá fáze studie.

Fáze II – Validace RPI proti PET (PET/CT nebo PET/MR) pro amyloidní PET zobrazování

1. Diagnostický výkon Za tímto účelem bude 150 pacientů hodnoceno pomocí konečného zobrazovacího protokolu vyvinutého ve fázi I.

   Každý sken bude načten podle standardního protokolu. Stručně řečeno, každá ze 4 hodnocených oblastí, laterální temporální lalok, frontální kortex, zadní cingulát/precuneus a parietální kortex, budou hodnoceny a hodnoceny podle bodovacího systému Regional Cortical Tracer Uptake (RCTU) takto: skóre 1 - negativní; skóre 2- střední; skóre 3 – významný příjem indikátoru. Sken se skóre RCTU 1 v každé ze 4 oblastí mozku obdrží skóre zatížení p-amyloidním plakem (BAPL) 1, což ukazuje, že nedochází k významnému zatížení p-amyloidním plakem. Snímek se skóre RCTU 2 v alespoň jedné oblasti mozku a bez skóre 3 v žádné oblasti obdrží skóre BAPL 2, což ukazuje na střední zatížení β-amyloidním plakem. Nakonec sken se skóre RCTU 3 v alespoň jedné z oblastí mozku obdrží skóre BAPL 3, což ukazuje na významnou zátěž p-amyloidním plakem. Pro hodnocení každého souboru dat budou použita stejná kritéria – PET a RPI.

   Aby se minimalizovalo zkreslení, budou skeny čteny v dávkách po 5 pacientech, přičemž soubory dat PET a RPI budou zamíchány a náhodně předloženy recenzentovi. Každý sken bude interpretován nezávisle 2 recenzenty a v případě potřeby bude přečten konečný konsenzus pro každou zobrazovací modalitu (PET a RPI). Nebude-li dosaženo konsensu, bude od dalšího nezávislého recenzenta získán třetí přečtený rozhodce. Bude hodnocena shoda (intermodální dohoda) mezi PET a RPI na regionální úrovni a na celkové úrovni pacienta.

2. Proveditelnost snížení dávky Ke stanovení klinické proveditelnosti použití vyšetření RPI se sníženou dávkou bude minimální injikovaná dávka, jak je stanovena fází I, posouzena nezávisle kvantitativně a kvalitativně (RCTU = regionální kortikální vychytávání traceru; BAPL = mozkový β-amyloidní plak zátěž, kde BAPL 1 = negativní, BAPL 2 & 3 = pozitivní) a ve srovnání s vyšetřením s plnou dávkou.

2 Velikost vzorku Fáze I: 10 pacientů Fáze II: 150 pacientů

Zdůvodnění velikosti vzorku neinferiority pro shodné vzorky:

pro alfa = 0,05; síla (1-beta) = 0,95; za předpokladu technické úspěšnosti 98,5 % pro každou modalitu (PET a RPI) pro limit noninferiority 5 %, by bylo potřeba, aby bylo v každém testu hodnoceno 128 pacientů. S přihlédnutím k přibližně 15 % neúplných souborů dat (pacienti, kteří nedokončili zobrazování a/nebo nediagnostický referenční standard), velikost vzorku = 150 pacientů.

3 PŘIHLÁŠENÍ DO STUDIA A ODVOLÁNÍ 3.1 Kritéria pro zařazení 3.1.1. Věk ≥18 let 3.1.2. Pacienti s kognitivní poruchou podstupující standardní péči vyšetření mozku 18F-Florbetaben PET.

3.1.3. Pacienti, kteří mohou zůstat v klidu na další skenování přibližně 30–45 minut.

3.2 Kritéria vyloučení 3.2.1. Neschopnost poskytnout informovaný souhlas. 3.2.2. Kontraindikace pro PET vyšetření podle institucionálních bezpečnostních pokynů, včetně, ale nejen, těhotenství nebo neschopnosti zůstat v klidu pro PET vyšetření.