Radialis PET Imager per la valutazione del carico di placca amiloide neuritica (Amyloid RPI)

Informazioni di base e motivazione scientifica

Si stima che più di 1,3 milioni di persone in Canada vivano con un lieve deterioramento cognitivo e più di un quarto di milione di persone in Canada vivano con una demenza lieve. La forma più comune di demenza è la malattia di Alzheimer, coinvolta in circa due terzi dei casi (1, 2). Si prevede che la percentuale della popolazione che vive con demenza aumenterà nei prossimi decenni, a causa dell’aumento della durata della vita, dell’invecchiamento della popolazione e della prevalenza della demenza tra coloro che hanno più di 75 anni. Entro il 2050, l’incidenza della demenza potrebbe triplicare, colpendo milioni di canadesi, le loro famiglie, il sistema sanitario e l’economia (3).

Le attuali linee guida di consenso raccomandano gli inibitori della colinesterasi per il trattamento sintomatico della demenza causata dalla malattia di Alzheimer, che può ritardare leggermente il declino cognitivo, e la memantina per il trattamento sintomatico dei casi da moderati a gravi (4). Il 6 luglio 2023, la FDA ha concesso la piena approvazione al lecanemab, il primo farmaco modificante la malattia di Alzheimer. Il lecanemab è un anticorpo monoclonale umano che prende di mira le protofibrille e gli oligomeri solubili dell'amiloide-β con elevata affinità e ha una bassa affinità contro i monomeri dell'amiloide-β e le fibrille insolubili. Secondo l’ipotesi dell’amiloide, i peptidi amiloide-β solubili e insolubili innescano una cascata che danneggia i neuroni e le sinapsi nel cervello, portando al declino cognitivo (5). Nello studio randomizzato di fase III Clarity AD, i pazienti di età compresa tra 50 e 90 anni con evidenza clinica e di biomarcatori di lieve deterioramento cognitivo causato dalla malattia di Alzheimer, comprese analisi PET o liquido cerebrospinale che dimostravano carico di amiloide e risonanza magnetica cerebrale escludendo cause alternative, quelli che ricevevano lecanemab avevano risultati statisticamente significativamente maggiori riduzioni del carico di amiloide nel cervello rispetto al placebo (differenza, -59,1 centloidi; IC al 95%, da -62,6 a -55,6) e tassi più bassi del declino cognitivo sul Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB) e altre misure della cognizione. Anomalie nell'imaging correlate all'amiloide con edema o versamenti (ARIA-E) sono state segnalate nel 12,6% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco (6).

Consentire l'accesso ai farmaci modificanti la malattia di Alzheimer in Canada pone molteplici sfide ai sistemi sanitari provinciali e territoriali. Per determinare l’idoneità alla terapia e per valutarne l’efficacia, i pazienti dovrebbero essere sottoposti a PET per valutare il carico di placche amiloidi neuritiche. In molte giurisdizioni, incluso il Canada, la capacità degli scanner PET/CT è limitata. Con indicazioni competitive e in espansione in oncologia, l’introduzione di nuovi traccianti oncologici (PSMA, traccianti peptidici SSTR) e indicazioni non oncologiche ad alto volume come l’imaging PET di perfusione miocardica (PET 82Rb), c’è poca capacità di eseguire l’imaging PET dell’amiloide (7). Inoltre, la disponibilità dei traccianti è attualmente limitata. Senza un aumento della disponibilità di scanner e traccianti, questi potrebbero comportare un ostacolo significativo al lancio clinico di farmaci modificanti la malattia in Canada.

La tecnologia PET basata su organi, come la mammografia a emissione di positroni, è stata valutata da alcuni decenni. Recentemente, un Radialis PET Imager (RPI) mirato agli organi, che utilizza due teste di rilevamento planari montate su un portale mobile, è stato sviluppato utilizzando miglioramenti hardware per aumentare la sensibilità e le prestazioni della velocità di conteggio equivalente al rumore (NECR) in un intervallo di attività clinicamente utile, fino a livelli bassi -attività di dosaggio a 1/10 della dose standard (8, 9). Il sistema RPI è stato sottoposto a un'ampia convalida in ambienti di laboratorio, utilizzando una serie completa di esperimenti standardizzati delineati negli standard NU-4 della National Electrical Manufacturers Association (NEMA). Questi esperimenti servono a confrontare oggettivamente le prestazioni dell'RPI con quelle di altri sistemi PET/CT mirati ad organi e corpo intero (WB) disponibili sul mercato o in studi clinici. I test NEMA hanno dimostrato una risoluzione spaziale nel piano di 2,3 ± 0,1 mm, paragonabile ai migliori scanner PET mirati agli organi. Inoltre, il sistema RPI raggiunge una sensibilità di picco del 3,5% e una sensibilità media del sistema del 2,4%, superando la sensibilità di tutti gli scanner PET disponibili. In termini di NECR, il picco NECR di 5.400 cps/MBq dell'RPI è molto più ampio di quello di qualsiasi sistema WB o mirato agli organi. La rilevabilità di piccoli oggetti è stata dimostrata utilizzando immagini fantasma di micro hotspot, in cui le sorgenti fantasma di micro hotspot sono state visualizzate fino a barre di diametro 1,35 mm, simulando la rilevabilità di oggetti e lesioni molto piccoli.

La combinazione della capacità di conteggio più elevata, della sensibilità del picco di fetta, della sensibilità assoluta del picco di fetta e dell'elevata risoluzione spaziale dell'RPI suggerisce un'efficienza complessiva superiore nel rilevamento dell'attività rispetto a qualsiasi altra tecnologia PET. La prima valutazione clinica dell'RPI riguardava il rilevamento del cancro al seno con 18F-FDG rispetto alla mammografia digitale a campo intero, alla risonanza magnetica (MRI) e alle immagini PET WB. I risultati pubblicati dagli studi clinici hanno confermato una migliore risoluzione e rilevabilità delle piccole lesioni rispetto alla WB-PET e hanno dimostrato la capacità di identificare risultati radiografici falsi negativi e caratterizzare risultati MRI falsi positivi (per RPI, il tasso di falsi positivi era solo 16% contro il 62% osservato per la risonanza magnetica), anche con una riduzione della dose fino a 10 volte rispetto alle dosi standard di FDG (ovvero a 37 MBq o 1 mCi) (9). Nel complesso, se convalidata rispetto alla PET/CT standard di cura, una telecamera PET mobile basata su organi con rilevatori ad alta sensibilità che utilizzano una dose di tracciante iniettata inferiore per il rilevamento di placche beta-amiloidi neuritiche potrebbe aumentare la disponibilità dell'imaging PET del cervello amiloide in Canada e in Canada. altre giurisdizioni e ridurre i costi associati. Lo scopo di questo studio è valutare la fattibilità dell'utilizzo del Radialis PET Imager per il rilevamento del carico di placca amiloide utilizzando il tracciante amiloide PET (18F-Florbetaben).

Ipotesi Fase I: l'imaging Radialis PET (RPI) del cervello utilizzando il tracciante PET amiloide (18F-Florbetaben) è fattibile.

Fase II: l'RPI può fornire un'accuratezza diagnostica paragonabile all'attuale standard di cura 18F-Florbetaben PET.

Obiettivi Obiettivo primario Valutare la fattibilità dell’imaging PET del cervello amiloide utilizzando l’RPI Determinare se le immagini PET qualitative con 18F-Florbetaben ottenute con l’RPI sono diagnosticamente equivalenti a quelle ottenute con uno scanner PET standard di cura (PET/CT o PET/MR) .

Obiettivi secondari Determinare se dosi più basse di tracciante amiloide possono portare a esami diagnostici RPI.

Per determinare la dose ottimale e il tempo di acquisizione per l'RPI.

Per confrontare i parametri quantitativi:

Rapporto del valore di assorbimento standardizzato (SUVr) ottenuto tramite software disponibile in commercio (Hermes - BRASS):

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(regione di riferimento) )

Laddove per una concentrazione di attività somministrata corretta per il decadimento A_con^VOI, il SUV in un dato VOI sarà calcolato come segue:

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Il SUVr medio e la deviazione standard voxel-wise (SD) saranno calcolati per ciascuna regione valutata in ciascun soggetto. Per valutare l'accordo sull'assorbimento del tracciante tra le immagini, il coefficiente di variazione (CV=SD/media) sarà calcolato e confrontato tra i metodi di acquisizione (10).

Il rapporto segnale-rumore (SNR) e il rapporto contrasto-rumore (CNR) saranno calcolati per 8 campioni standardizzati (VOI) in 3 regioni del cervello: cervelletto (2 campioni), tronco cerebrale, cervello (4 campioni), come segue:

SNR(VOI)= (Media(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Media(GM)-Media(WM))/(SD(WM))

DISEGNO DELLO STUDIO 1 Panoramica Uno studio prospettico a braccio singolo con 2 fasi

Fase I - Ottimizzazione della tecnica di imaging PET cerebrale e dei metodi di ricostruzione dei dati.

A questo scopo verranno reclutati fino a 10 pazienti. I pazienti che sono già programmati per una PET/TC o PET/MRI clinica con 18F-Florbetaben secondo l'attuale indicazione clinica in Ontario (le scansioni PET e il tracciante sono finanziati dal programma PET, Cancer Care Ontario) verranno selezionati e contattati per il reclutamento. Le scansioni programmate verranno ottenute e lette clinicamente secondo lo standard di cura.

Dopo aver completato la scansione clinica, i pazienti consenzienti verranno scansionati sulla telecamera RPI (entro tre ore). Non verrà iniettato alcun tracciante aggiuntivo. Non verrà applicata alcuna ulteriore esposizione alle radiazioni. Verranno registrati la dose di iniezione e il tempo dall'iniezione all'RPI (per il calcolo della correzione della dose). I dati verranno archiviati e ricostruiti da un set di dati 3D su 3 piani (coronale, sagittale e assiale). La correzione dell'attenuazione RPI sarà basata sull'atlante.

La tecnica di imaging RPI sarà valutata per il comfort e la compliance del paziente, per garantire che i campi di scansione forniscano una copertura completa della regione di interesse, per determinare il tempo di scansione minimo e ottimale per massimizzare la qualità dell'immagine e per convalidare i metodi di ricostruzione e correzione dell'attenuazione utilizzati. La qualità dell'immagine sulla PET originale e l'acquisizione RPI sarà valutata quantitativamente: incluso il rapporto segnale-rumore (SNR), rapporto contrasto-rumore (CNR) e coefficiente di variazione (CV) e qualitativamente mediante revisione indipendente di 2 revisori con qualità dell'immagine valutata su una scala a 4 punti (4= eccellente; 3 = buono/soddisfacente; 2= non ottimale; 1 = non diagnostico).

Infine, le immagini verranno ricostruite dalla modalità elenco per simulare il 10%, 25%, 50%, 75% e 100% della dose iniettata e valutate qualitativamente e diagnosticamente. Una volta ottenuti tutti i dati, i set di dati ricostruiti verranno presentati a 2 lettori in ordine casuale. Verrà determinata la dose minima per la quale è possibile ottenere un esame diagnostico.

Una volta ottimizzata la tecnica di acquisizione delle immagini e validata la ricostruzione dei dati, inizierà la seconda fase dello studio.

Fase II - Validazione dell'RPI rispetto alla PET (PET/CT o PET/MR) per l'imaging PET dell'amiloide

1. Prestazioni diagnostiche A questo scopo, 150 pazienti saranno valutati utilizzando il protocollo di imaging finalizzato sviluppato nella Fase I.

   Ogni scansione verrà letta secondo il protocollo standard. In breve, ciascuna delle 4 regioni valutate, il lobo temporale laterale, la corteccia frontale, il cingolo posteriore/precuneo e la corteccia parietale, saranno valutate e assegnate un punteggio secondo il sistema di punteggio Regional Cortical Tracer Uptake (RCTU), come segue: punteggio 1 - negativo; punteggio 2- moderato; punteggio 3: assorbimento significativo del tracciante. Una scansione con un punteggio RCTU pari a 1 in ciascuna delle 4 regioni del cervello riceve un punteggio BAPL (Carico di placca di β-amiloide) pari a 1, che indica un carico di placche di β-amiloide non significativo. Una scansione con un punteggio RCTU pari a 2 in almeno una regione del cervello e nessun punteggio pari a 3 in nessuna regione riceverà un punteggio BAPL pari a 2, indicando un carico moderato di placche β-amiloide. Infine, una scansione con punteggio RCTU pari a 3 in almeno una delle regioni del cervello riceverà un punteggio BAPL pari a 3, indicando un carico significativo di placche β-amiloide. Verranno utilizzati gli stessi criteri per valutare ciascun set di dati: PET e RPI.

   Per ridurre al minimo i bias, le scansioni verranno lette in lotti di 5 pazienti, con i set di dati PET e RPI mescolati e presentati in modo casuale al revisore. Ogni scansione verrà interpretata in modo indipendente da 2 revisori, con un consenso finale letto su ciascuna modalità di imaging (PET e RPI), se necessario. Se non viene raggiunto il consenso, una terza lettura arbitrale verrà ottenuta da un ulteriore revisore indipendente. Verrà valutata la concordanza (accordo intermodale) tra PET e RPI a livello regionale e globale del paziente.

2. Fattibilità della riduzione della dose Per determinare la fattibilità clinica dell'utilizzo di esami RPI a dose ridotta, la dose minima iniettata, come determinata dalla fase I, sarà valutata in modo indipendente quantitativamente e qualitativamente (RCTU = assorbimento del tracciante corticale regionale; BAPL = placca di β-amiloide cerebrale carico dove BAPL 1 = negativo, BAPL 2 e 3 = positivo) e rispetto all'esame a dose piena.

2 Dimensione del campione Fase I: 10 pazienti Fase II: 150 pazienti

Giustificazione della dimensione del campione di non inferiorità per campioni abbinati:

Per alfa =0,05; potenza (1-beta) = 0,95; assumendo un successo tecnico del 98,5% per ciascuna modalità (PET e RPI) per un limite di non inferiorità del 5%, sarebbero necessari 128 pazienti valutati con ciascun test. Considerando circa il 15% di set di dati incompleti (pazienti che non hanno completato l'imaging e/o lo standard di riferimento non diagnostico), dimensione del campione = 150 pazienti.

3 IMMATRICOLAZIONE E RITIRO 3.1 Criteri di inclusione 3.1.1. Età ≥18 anni 3.1.2. Pazienti con deterioramento cognitivo sottoposti allo standard di cura per l'imaging PET cerebrale con 18F-Florbetaben.

3.1.3. Pazienti che possono rimanere fermi per un'ulteriore scansione di circa 30-45 minuti.

3.2 Criteri di esclusione 3.2.1. Impossibilità di fornire il consenso informato. 3.2.2. Controindicazione per l'esame PET secondo le linee guida di sicurezza istituzionali, incluse ma non limitate a gravidanza o incapacità di rimanere ferme per l'esame PET.