Imageur TEP Radialis pour l'évaluation de la charge de la plaque amyloïde neuritique (Amyloid RPI)

Informations générales et justification scientifique

On estime que plus de 1,3 million de personnes au Canada vivent avec une déficience cognitive légère, et plus d'un quart de million de personnes souffrent de démence légère. La forme de démence la plus courante est la maladie d’Alzheimer, impliquée dans environ deux tiers des cas (1, 2). La proportion de la population atteinte de démence devrait augmenter dans les décennies à venir, en raison de l’allongement de la durée de vie, du vieillissement de la population et de la prévalence de la démence chez les personnes de plus de 75 ans. D’ici 2050, l’incidence de la démence pourrait tripler, affectant ainsi des millions de Canadiens, leurs familles, le système de santé et l’économie (3).

Les lignes directrices consensuelles actuelles recommandent les inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement symptomatique de la démence causée par la maladie d'Alzheimer, qui peut légèrement retarder le déclin cognitif, et la mémantine pour le traitement symptomatique des cas modérés à sévères (4). Le 6 juillet 2023, la FDA a accordé son approbation complète au lécanemab, le premier médicament modificateur de la maladie d'Alzheimer. Le lécanemab est un anticorps monoclonal humain qui cible les protofibrilles et les oligomères solubles de l'amyloïde-β avec une affinité élevée et a une faible affinité contre les monomères de l'amyloïde-β et les fibrilles insolubles. Selon l’hypothèse amyloïde, les peptides amyloïdes-β solubles et insolubles déclenchent une cascade qui altère les neurones et les synapses du cerveau, conduisant à un déclin cognitif (5). Dans l'essai randomisé de phase III Clarity AD, chez des patients âgés de 50 à 90 ans présentant des signes cliniques et des biomarqueurs de troubles cognitifs légers causés par la maladie d'Alzheimer, y compris une analyse TEP ou CSF démontrant la charge amyloïde et l'IRM cérébrale excluant les causes alternatives, ceux recevant du lécanemab avaient des résultats statistiquement significativement plus élevés. réductions de la charge amyloïde cérébrale par rapport au placebo (différence, -59,1 centiloïdes ; IC à 95 %, -62,6 à -55,6) et taux inférieurs du déclin cognitif sur le Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB) et d'autres mesures de la cognition. Des anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde avec œdème ou épanchements (ARIA-E) ont été signalées chez 12,6 % des personnes recevant le médicament (6).

Permettre l'accès aux médicaments modificateurs de la maladie d'Alzheimer au Canada pose de nombreux défis aux systèmes de santé provinciaux et territoriaux. Pour déterminer l'éligibilité au traitement et évaluer l'efficacité, les patients devraient subir une TEP pour évaluer la charge de plaque amyloïde neuritique. Dans de nombreuses juridictions, y compris au Canada, la capacité des scanners TEP/CT est limitée. Avec des indications compétitives et en expansion en oncologie, l'introduction de nouveaux traceurs oncologiques (PSMA, traceurs peptidiques SSTR) et des indications non oncologiques à volume élevé telles que l'imagerie de perfusion myocardique TEP (TEP 82Rb), il existe peu de capacité à réaliser une imagerie TEP amyloïde. (7). De plus, la disponibilité des traceurs est actuellement limitée. Sans une augmentation de la disponibilité des scanners et des traceurs, ceux-ci pourraient constituer un obstacle important au déploiement clinique de médicaments modificateurs de la maladie au Canada.

La technologie TEP basée sur les organes, telle que la mammographie par émission de positons, est évaluée depuis quelques décennies. Récemment, un imageur TEP Radialis (RPI) ciblant les organes, utilisant deux têtes de détection planaires montées sur un portique mobile, a été développé en utilisant des améliorations matérielles pour augmenter la sensibilité et les performances du taux de comptage équivalent au bruit (NECR) sur une plage d'activité cliniquement utile, jusqu'à faible -doser les activités à 1/10ème d'une dose standard (8, 9). Le système RPI a fait l'objet d'une validation approfondie en laboratoire, en utilisant un ensemble complet d'expériences standardisées décrites dans les normes NU-4 de la National Electrical Manufacturers Association (NEMA). Ces expériences servent à comparer objectivement les performances du RPI avec celles d’autres systèmes TEP ciblant les organes et TEP/CT du corps entier (WB) disponibles sur le marché ou dans le cadre d’essais cliniques. Les tests NEMA ont démontré une résolution spatiale dans le plan de 2,3 ± 0,1 mm, comparable à celle des meilleurs scanners TEP ciblant les organes. De plus, le système RPI atteint une sensibilité maximale de 3,5 % et une sensibilité moyenne du système de 2,4 %, dépassant la sensibilité de tous les scanners TEP disponibles. En termes de NECR, le pic NECR de 5 400 cps/MBq du RPI est beaucoup plus grand que celui de n’importe quel système WB ou ciblant un organe. La détectabilité de petits objets a été démontrée à l'aide d'images fantômes de micro-points chauds, où des sources fantômes de micro-points chauds ont été visualisées jusqu'à des tiges de 1,35 mm de diamètre, simulant la détectabilité de très petits objets et lésions.

La combinaison de la capacité de taux de comptage la plus élevée, de la sensibilité de tranche maximale, de la sensibilité de tranche absolue maximale et de la résolution spatiale élevée du RPI suggère une efficacité globale supérieure dans la détection d'activité par rapport à toute autre technologie TEP. La première évaluation clinique du RPI concernait la détection du cancer du sein avec le 18F-FDG en comparaison avec la mammographie numérique plein champ, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et les images TEP WB. Les résultats publiés des essais cliniques ont confirmé une résolution et une détectabilité améliorées des petites lésions par rapport au WB-PET et ont démontré la capacité à identifier les résultats faussement négatifs aux rayons X et à caractériser les résultats faussement positifs à l'IRM (pour le RPI, le taux de faux positifs était seulement 16 % contre 62 % observés en IRM), même avec une dose réduite jusqu'à 10 fois par rapport aux doses standards de FDG (c'est-à-dire à 37 MBq ou 1 mCi) (9). Dans l’ensemble, si elle est validée par rapport à la TEP/TDM de soins standard, une caméra TEP mobile basée sur les organes et dotée de détecteurs à haute sensibilité utilisant une dose de traceur injectée plus faible pour la détection des plaques bêta-amyloïdes neuritiques pourrait augmenter la disponibilité de l’imagerie TEP du cerveau amyloïde au Canada et d’autres juridictions et réduire les coûts associés. Le but de cette étude est d'évaluer la faisabilité de l'utilisation du Radialis PET Imager pour la détection de la charge de plaque amyloïde à l'aide d'un traceur amyloïde PET (18F-Florbetaben).

Hypothèse Phase I : L'imagerie TEP radiale (RPI) du cerveau à l'aide d'un traceur TEP amyloïde (18F-Florbetaben) est réalisable.

Phase II : RPI peut fournir une précision diagnostique comparable à la norme de soins actuelle TEP 18F-Florbetaben.

Objectifs Objectif principal Évaluer la faisabilité de l'imagerie TEP cérébrale amyloïde à l'aide de RPI Déterminer si les images TEP qualitatives au 18F-Florbetaben obtenues avec RPI sont équivalentes sur le plan diagnostique à celles obtenues avec un scanner TEP standard (PET/CT ou PET/MR) .

Objectifs secondaires Déterminer si des doses plus faibles de traceur amyloïde peuvent entraîner des examens diagnostiques RPI.

Déterminer la dose optimale et le temps d'acquisition pour le RPI.

Pour comparer des paramètres quantitatifs :

Rapport Standardized Uptake Value (SUVr) obtenu par un logiciel disponible dans le commerce (Hermes - BRASS) :

SUVr= (SUV_VOI)/(SUV_(région de référence) )

Où, pour une concentration d'activité administrée corrigée en décroissance A_con ^ VOI, le SUV dans un VOI donné sera calculé comme suit :

SUV_VOI= (A_con^VOI)/(A_con^adm )

Le SUVr moyen et l'écart type (SD) par voxel seront calculés pour chaque région évaluée dans chaque sujet. Pour évaluer l'accord d'absorption du traceur entre les images, le coefficient de variation (CV = SD/moyenne) sera calculé et comparé entre les méthodes d'acquisition (10).

Le rapport signal sur bruit (SNR) et les rapports contraste sur bruit (CNR) seront calculés pour 8 échantillons standardisés (VOI) dans 3 régions cérébrales : cervelet (2 échantillons), tronc cérébral, cerveau (4 échantillons), comme suit :

SNR(VOI)= (Moyenne(VOI))/(SD(VOI))

CNR= (Moyenne(GM)-Moyenne(WM))/(SD(WM))

CONCEPTION DE L'ÉTUDE 1 Aperçu Un essai prospectif à un seul bras en 2 phases

Phase I - Optimisation de la technique d'imagerie TEP cérébrale et des méthodes de reconstruction des données.

A cet effet, jusqu'à 10 patients seront recrutés. Les patients qui doivent déjà subir une TEP/CT clinique au 18F-Florbetaben ou une TEP/IRM selon l'indication clinique actuelle en Ontario (la TEP et le traceur sont financés par le programme TEP d'Action Cancer Ontario) seront sélectionnés et contactés pour le recrutement. Les analyses programmées seront obtenues et lues cliniquement selon la norme de soins.

Une fois l'analyse clinique terminée, les patients consentants seront scannés sur la caméra RPI (dans les trois heures). Aucun traceur supplémentaire ne sera injecté. Aucune exposition supplémentaire aux rayonnements ne sera appliquée. La dose d'injection et le temps écoulé entre l'injection et le RPI seront enregistrés (pour le calcul de la correction de dose). Les données seront stockées et reconstruites à partir d'un jeu de données 3D dans 3 plans (coronal, sagittal et axial). La correction de l'atténuation RPI sera basée sur l'atlas.

La technique d'imagerie RPI sera évaluée pour le confort et l'observance du patient, pour garantir que les champs de numérisation permettent une couverture complète de la région d'intérêt, pour déterminer le temps de numérisation minimal et optimal pour maximiser la qualité de l'image et pour valider les méthodes de reconstruction et de correction d'atténuation utilisées. La qualité de l'imagerie sur le TEP d'origine et l'acquisition RPI seront évaluées quantitativement : y compris le rapport signal/bruit (SNR), le rapport contraste/bruit (CNR) et le coefficient de variation (CV) et qualitativement par un examen indépendant de 2 évaluateurs. avec une qualité d'image notée sur une échelle de 4 points (4 = excellent ; 3 = bon/satisfaisant ; 2 = sous-optimal ; 1 = non diagnostique).

Enfin, les images seront reconstruites à partir du mode liste pour simuler 10 %, 25 %, 50 %, 75 % et 100 % de la dose injectée et évaluées qualitativement et diagnostiquement. Lorsque toutes les données auront été obtenues, les ensembles de données reconstruits seront présentés à 2 lecteurs dans un ordre aléatoire. La dose minimale pour laquelle un examen diagnostique peut être obtenu sera déterminée.

Une fois la technique d'acquisition d'images optimisée et la reconstruction des données validée, la deuxième phase de l'étude débutera.

Phase II - Validation du RPI contre la TEP (PET/CT ou PET/MR) pour l'imagerie TEP amyloïde

1. Performance diagnostique À cet effet, 150 patients seront évalués à l'aide du protocole d'imagerie finalisé développé en phase I.

   Chaque analyse sera lue selon le protocole standard. En bref, chacune des 4 régions évaluées, le lobe temporal latéral, le cortex frontal, le cingulaire postérieur/précuneus et le cortex pariétal, sera évalué et noté selon le système de notation Regional Cortical Tracer Uptake (RCTU), comme suit : score 1 - négatif; score 2- modéré ; score 3 - absorption significative du traceur. Une analyse avec un score RCTU de 1 dans chacune des 4 régions cérébrales reçoit un score de charge de plaque β-amyloïde (BAPL) de 1, indiquant l'absence de charge de plaque β-amyloïde significative. Un scan avec un score RCTU de 2 dans au moins une région du cerveau et aucun score de 3 dans aucune région recevra un score BAPL de 2, indiquant une charge modérée en plaque β-amyloïde. Enfin, un scan avec un score RCTU de 3 dans au moins une des régions du cerveau recevra un score BAPL de 3, indiquant une charge significative en plaque β-amyloïde. Les mêmes critères seront utilisés pour évaluer chaque ensemble de données - PET et RPI.

   Pour minimiser les biais, les analyses seront lues par lots de 5 patients, les ensembles de données PET et RPI étant mélangés et présentés au hasard à l'examinateur. Chaque analyse sera interprétée indépendamment par 2 examinateurs, avec un consensus final lu sur chaque modalité d'imagerie (PET et RPI), si nécessaire. Si aucun consensus n’est atteint, une troisième lecture arbitre sera obtenue auprès d’un autre évaluateur indépendant. La concordance (accord intermodalité) entre PET et RPI au niveau régional et au niveau global du patient sera évaluée.

2. Faisabilité de la réduction de dose Pour déterminer la faisabilité clinique de l'utilisation d'examens RPI à dose réduite, la dose minimale injectée, telle que déterminée par la phase I, sera évaluée indépendamment quantitativement et qualitativement (RCTU = absorption corticale régionale du traceur ; BAPL = plaque β-amyloïde cérébrale charge où BAPL 1 = négatif, BAPL 2 & 3 = positif) et comparé à l'examen à dose complète.

2 Taille de l'échantillon Phase I : 10 patients Phase II : 150 patients

Justification de la taille de l’échantillon de non-infériorité pour les échantillons appariés :

Pour alpha =0,05 ; puissance (1-bêta) = 0,95 ; en supposant un succès technique de 98,5 % pour chaque modalité (PET et RPI) pour une limite de non-infériorité de 5 %, il faudrait évaluer 128 patients pour chaque test. En tenant compte d'environ 15 % d'ensembles de données incomplets (patients n'ayant pas terminé l'imagerie et/ou la norme de référence non diagnostique), taille de l'échantillon = 150 patients.

3 INSCRIPTION ET RETRAIT À L'ÉTUDE 3.1 Critères d'inclusion 3.1.1. Âge ≥18 ans 3.1.2. Patients présentant une déficience cognitive subissant l'imagerie TEP cérébrale au 18F-Florbetaben standard.

3.1.3. Patients pouvant rester immobiles pendant une analyse supplémentaire d'environ 30 à 45 minutes.

3.2 Critères d'exclusion 3.2.1. Incapacité de fournir un consentement éclairé. 3.2.2. Contre-indication à l'examen TEP conformément aux directives de sécurité de l'établissement, y compris, mais sans s'y limiter, la grossesse ou l'incapacité de rester immobile pour l'examen TEP.